[发明专利]一种肽类物质的晶体及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及化合物晶体，更具体地涉及一种肽类物质的晶体及其制备方法和用途。

背景技术

近年来，在某些真菌的发酵液中发现了具有抗真菌活性的环肽类物质。这些肽类，主要是环状的六肽，通常被称为棘白菌素类物质，如肺炎菌素，WF11899，棘球白素等。对这些环肽类物质进行化学修饰可以得到可用于临床治疗的半合成抗生素。

如式I所示的化合物是一种通过发酵获得的天然产物，具有环状的六肽结构，一般用于作为合成如式II所示的化合物的原料。如式I所示的化合物其制备方法可参照公开在美国专利5202309、5194377和6610822的制备方法。

如式II所示的化合物的醋酸盐作为一种肽类抗生素用于治疗侵袭性曲霉菌感染、食管念珠菌病、由念珠菌属引起的腹内脓肿病、胸膜炎、腹腔感染，以及嗜中性粒细胞减少症患者不明致病源引起的发热等。如式II所示的化合物的醋酸盐(醋酸卡泊芬净，商品名科赛斯，CANCIDAS)目前作为静脉给药的抗真菌药在多个国家销售。

式I化合物难于被结晶，通常情况下为无定形状态。对于该化合物作为治疗的最终用途或者作为式I I化合物的中间体而言，希望得到高纯度的晶体。美国专利US5336756描述了使用含水、丙醇作为结晶溶剂的结晶方法，由该方法可制得晶体A，其X射线衍射图上在下述2θ角有峰：2.16±0.2°，4.26±0.2°，8.06±0.2°，9.06±0.2°，13.34±0.2°，15.06±0.2°，17.70±0.2°，20.96±0.2°，26.28±0.2°。该专利认为除正丙醇以外的其他溶剂不适合结晶，但该方法结晶过程时间长(需要12-20小时)，得率较低(最高85.2％)，不适合工业化生产。

因此，本领域迫切需要提供一种操作简单，快速且晶体得率高的制备式I化合物晶体的方法，以及相应所获得的晶体。

发明内容

本发明旨在提供一种新的式I化合物晶体。

本发明的另一个目的是提供所述新晶体的制备方法。

本发明的再一个目的是提供所述新晶体的用途。

在本发明的第一方面，提供了一种肽类物质的晶体B，其结构如式I所示，所述晶体B的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有峰：3.2±0.2°，5.4±0.2°，6.2±0.2°，9.3±0.2°；

在另一优选例中，所述晶体B在差示扫描量热法图(DSC)上155-165℃有最大峰值。

在另一优选例中，所述晶体B有如图3所示的红外光谱。

在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的肽类物质晶体B的制备方法，所述的方法包括步骤：

(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂(i)的水溶液以形成溶液a；

(b)通过降温和/或添加另外一种低极性溶剂(ii)得到肽类物质晶体B。

所述步骤(a)中溶解的温度为10至80℃；所述步骤(a)中以溶液a的总体积计，其中含有如式I所示化合物20至250mg/ml；以所述有机溶剂(i)的水溶液的总体积计，其中含有水0.1至15v/v％；所述有机溶剂(i)选自：C_1-4醇、C_1-4酮中的一种或多种的混合物；有机溶剂(ii)选自：C_3-7酯、己烷、正庚烷、正戊烷、二氯甲烷中的一种或多种的混合物。

在另一优选例中，所述有机溶剂(i)选自甲醇、乙醇、异丁醇、丙酮中的一种或多种的混合物；机溶剂(ii)选自乙酸乙酯、乙酸乙丙脂、己烷、正庚烷、正戊烷、二氯甲烷中的一种或多种的混合物。

在另一优选例中，所述有机溶剂(i)和有机溶剂(ii)的体积比0.1至10∶1。

在上述方法中，所述降温为将步骤(a)所得溶液的温度降低到30至-50℃，

在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的肽类物质晶体的用途，用于制备如式II所示的化合物；

一种如上所述的本发明提供的肽类物质晶体的用途是用于制备治疗真菌感染的药物。

在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物中含有如上所述的本发明提供的肽类物质晶体和药学上可接受的载体。

在本发明的第五方面，提供了一种本发明的药物组合物的制备方法，所述的方法包括步骤：

将如上所述的本发明提供的肽类物质晶体和药学上可接受的载体混合，得到本发明的药物组合物。