[发明专利]2-氯-9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤的制备

说明书

技术领域

本发明涵盖氯法拉滨(又称为2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤)的新合成法。 

背景技术

氯法拉滨(Clofarabine)是最初由艾尔斯肿瘤学公司(Ilex Oncology)开发的抗癌疗法 制剂(drug product)中的活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API；原料药)。 在2004年被FDA批准上市销售，用于治疗患有难治性或复发性急性淋巴细胞性白血病(lymphoblastic leukemia)的儿童。氯法拉滨是氟-脱氧阿拉伯糖核苷，它是腺苷的合成类似物。 

氯法拉滨的合成 

2-脱氯-氯法拉滨。怀特等人¹曾报导，利用酸催化(对甲苯磺酸)1，3-二-O-乙酰基-5-O-苯甲基-2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯呋喃糖苷(2)(由甲基2，3-脱水-α-D-呋喃核糖苷(3)制备²)与2，6-二氯嘌呤(4)(注意，其为游离嘌呤，即，其未经硅烷化或是脱质子化)稠合(偶联)，通过短柱色谱法分离出30％产率的β-N9和29％α-N9，随后进行氨基化和还原反应，合成9-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤(1)，一种简单的氯法拉滨的2-脱氯类似物(方案1)。这一方法的重要但不利方面在于，形成α-与β-异构体的1∶1混合物(只需要β-异构体)，而由此带来的后续影响是，需要柱色谱法来分离所述异构体。归因于大规模色谱分离的成本问题，使得所述方法不适用于大规模生产。另一个值得注意的方面在于，选择用苯甲基保护C5′-OH意味着不能使用所述方法合成氯法拉滨，因为苯甲基的氢解会导致同时去除腺嘌呤环上必不可少的C2-氯原子。也就是说，苯甲基与腺嘌呤环的氯原子不能相容。因此，不能使用原料2合成氯法拉滨。 

瓦特雷布等人³发明了一种合成方法，其不利用催化剂，而是利用2作为原料，在溶 

                                    

¹怀特J.A.(Wright J.A.)，泰勒N.F.(Taylor N.F.)和福克斯J.J.(Fox J.J.)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1969，34(9)，2632-2636。 

²安德森C.D.(Anderson C.D.)，古德曼L.(Goodman L.)和贝克B.R.(Bake B.R.)，美国化学学会杂志(J.Amer.Chem.Soc.)1958，80(19)，5247-5252。 

³瓦特雷布K.A.(Watanable K.A.)，楚C.K.(Chu C.K.)和福克斯J.J.(Fox J.J.)，(斯隆-凯特林癌症 液条件下合成2′-脱氧-2′-氟-阿拉伯呋喃糖基嘌呤核苷，但使用此途径不能得到氯法拉滨。 

方案1-怀特等人的1969法合成脱氯-氯法拉滨 

关键的糖原料。或许是试图解决此问题，瑞奇曼等人⁴利用较长的多步骤程序(方案2)，合成了3-O-乙酰基-5-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基溴化物(5a)，此法利用苯甲酰基替换比较棘手的苯甲基。 

方案2-瑞奇曼法合成1-溴-2-氟-阿拉伯呋喃糖5 

                                                                    

研究协会(Sloan-Kettering Institute for Cancer Research))，US4751221(1988)。 

⁴瑞奇曼U.(ReichmanU.)，瓦特雷布K.A.(Watanabe K.A.)和福克斯J.J.(Fox J.J.)糖类研究(Carbohydr.Res.)1975，42，233-240。