[发明专利]2-氯-9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤的制备

权利要求书

1.一种制备具有式I的氯法拉滨的方法，

其包含：

(a)单纯利用纯硅烷化剂，或利用硅烷化剂于有机溶剂中，硅烷化2-氯腺嘌呤(2-氯-6-氨基嘌呤)，得到式II的硅烷化产物：

其中，R¹是Si(R³)₃，R²是氢或R¹，R³是含有1到20个碳原子的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，x是0或1，同时y分别是2或1；

(b)具有式III的被保护的呋喃核糖：

其中R⁴分别是相同或不相同的取代酰基、芳酰基，OR⁵是离去基团，其中R⁵是酰基；与步骤(a)中制备的所述具有式II的硅烷化2-氯腺嘌呤在路易斯酸或非路易斯酸存在下偶联，得到具有式IV的被保护的2-氯腺苷：

其中R⁴如先前所定义；

(c)利用亲核试剂，在溶剂中部分脱除步骤(b)中制备的所述式IV化合物的保护基，得到具有式V的化合物：

与具有式VI的化合物的混合物：

(d)在高温下，在溶剂中将所述式VI化合物异构化成所述式V化合物，并分离出纯的或相当富集的V；

(e)衍生化所述式V化合物的C3′羟基，形成式VII化合物

其中OR⁶是离去基团；

(f)利用氟化剂，在碱或碱盐存在下，氟化所述式VII化合物，得到具有式VIII的化合物：

(g)利用亲核碱脱除所述式VIII化合物的保护基，得到具有式I的氯法拉滨。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述硅烷化剂是N，O-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺(BSTFA)或N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述硅烷化步骤(a)是在乙腈溶剂中进行。

4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的所述式II的硅烷化产物不经分离而直接用于接下来的偶联反应中。

5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)是在与步骤(a)中所用相同的有机溶剂中进行。

6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中使用的所述路易斯酸是非金属路易斯酸。

7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(b)中使用的所述非金属路易斯酸是TfOH、TMSOTf、TMSI、TBSOTf、TsOH、MsOH、Ms₂O。

8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(c)中的所述亲核试剂是氮碱。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述氮碱是水合肼或乙酸羟基铵。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(c)是在溶剂中进行，所述溶剂是吡啶与乙酸的混合物。

11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(c)的所述产物混合物中残余乙酸的含量是通过分析控制至0.5％以下。

12.根据权利要求1所述的方法，其中用于所述异构化步骤(d)的溶剂的特征在于：在高温下，所述式V化合物大大不溶解，而所述式VI化合物大大溶解。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂是醇溶剂。

14.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂是甲醇。

15.根据权利要求12所述的方法，其中所述高温足以使式VI化合物异构化。

16.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(e)的所述离去基团OR⁶是磺酸酯。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述磺酸酯是三氟甲磺酸酯。

18.根据权利要求1所述的方法，其中所述氟化剂是氟化物。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述氟化物呈HF形式，并且在碱、碱混合物或碱与碱盐的混合物存在下使用。