[发明专利]一种新型促渗剂组合物及其在透皮给药系统中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及一种新型促渗剂组合物及其在透皮给药系统中的应用。

背景技术

人工合成的雌激素和孕激素的组合物，常被用来避孕。如果以口服避孕药丸的形式使用天然雌激素(17-β雌二醇)和孕酮(黄体酮)组合物，这两种激素会在肝脏中进行大量的初次新陈代谢而需要使用很大的剂量。所得代谢产物经常会引起不希望的副作用。因此，现在主要使用人工合成的孕酮和雌激素的组合物作为口服避孕药来克服这些缺陷。其中，口服避孕药中最具有代表性的组合之一是左炔诺孕酮和炔雌醇组合。

尽管人工合成的孕酮和雌激素的组合物对抑制排卵非常有效，但使用此类型的口服避孕药仍会产生一定的副作用：在使用口服避孕药的妇女中，血栓和包括中风和心肌梗塞在内的相关血管病症的发病率较高；使用避孕药也与良性肝肿瘤症状的增加和较高的胆囊疾病风险相关；如果妇女在怀孕之后继续服用药丸可能会导致胎儿异常；口服避孕药还会对人体肠胃消化系统产生刺激，部分妇女使用口服避孕药会产生不适症状，；使用口服避孕药可能的并发症还包括乳癌、子宫癌、宫颈癌和阴道癌等。

近些年来，陆续开发出可植入子宫内、宫颈或阴道内以及皮下埋植的生育节制给药装置，这些装置能向人体长期并可控制地提供足够的甾体激素药量从而达到避孕的目的。左炔诺孕酮是这些装置最常使用的药物组分，但这些装置使用及取出非常不方便，使用这些给药装置过程中，往往给病患带来不适与痛苦。

透皮给药系统(transdermal drug delivery system，TDDS)是应用粘合剂的皮肤贴剂型的透皮给药新制剂，是在皮肤表面给药，药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层，进入体循环，产生全身或局部治疗作用。自从1981年第一个透皮吸收制剂Transderm Scop上市以来，目前已有多种药物透皮给药制剂上市。药物通过皮肤吸收，可以减少许多副作用。透皮给药制剂有如下优点：避免静脉注射的风险和不便以及与口服治疗相关的吸收和新陈代谢的多变性；连续给药，使生物半衰期短的药物也可使用；因为减少了在消化系统中的降解，即使降低了每日给药剂量也可以起到功效；制剂使用方便，如果需要，可通过从皮肤表面移走快速地终止治疗。

基于上述优点，近年来，国内外学者对甾体激素透皮给药系统进行了大量研究。然而，作为人体天然屏障的皮肤，阻碍了药物进入体内，大多数药物，即使是剂量低、疗效高的一些药物，透皮速率也难以满足治疗需要。克服皮肤屏障作用，促进药物在一定时间内透皮渗透达到治疗量，是甾体激素等透皮给药系统研究的关键问题之一。近年来一些促渗剂的开发与应用，大大促进了透皮给药系统的发展。

美国专利US4,816,258，公开了以骨架型贴剂的形式进行左炔诺孕酮及雌二醇组合物透皮给药的系统及方法。该体系骨架材料使用的是乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA 40)及增粘剂三甘醇氢化松脂酸酯，促渗剂则采用甘油单油酸酯。

美国专利US4,973,468及5,059,426公开了一个二甘醇单乙醚(Diethyleneglycol monoethyl ether)与月桂酸甲酯(Methyl laurate)二元促渗组合，该组合可以用于提高左炔诺孕酮透皮速率。但该专利没有给出与该组合配伍的储库或骨架系统。

美国专利US5,296,230描述了以骨架型贴剂的形式对左炔诺孕酮及雌二醇组合物进行透皮给药的系统及方法。该体系骨架材料使用的是医用硅橡胶，而促渗剂则分别采用聚乙二醇水溶液(40％V/V)及肉豆蔻酸异丙酯(Isopropylmyristate)。

美国专利US5,560,922公开了新的左炔诺孕酮与雌二醇组合物透皮给药的系统及方法。贴剂骨架材料除了可以使用医用硅橡胶，还扩展到应用聚异烯橡胶及聚丙烯酸压敏胶，而促渗剂则采用脂肪醇系列中的正癸醇(n-Decyl alcohol)。

授予DUAN等人的国际专利WO9608255记载了由各种不同种类单体、不同配比的单体所聚合生成各种聚丙烯酸共聚物作为压敏胶基质用于左炔诺孕酮骨架型透皮给药情况，专利公开了甘油单月桂酸酯(G1yceryl monolaurate)、十二烷基二甲基氧化胺(N，N-dimethyldodecylamine-N-oxide)、四氢呋喃甲醇(Tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇醚(Polyethylene glycol ether)、丙二醇、己二酸二异丙酯(Diisopropyl adipate)和月桂酸甲酯(Methyl laurate)及它们的组合物可作为体系中左炔诺孕酮透皮给药的促渗剂。