[发明专利]8-苯基黄嘌呤类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及8-苯基黄嘌呤类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途。

背景技术

贯穿本申请，参考各种出版物并且在引用它们的正文中可以发现这些出版物的完整引证。因此，这些出版物完整的公开内容结合在本发明中以更充分的描述与本发明有关的现有技术。

肿瘤是一种严重危害身体健康的疾病，在各种疾病中，恶性肿瘤的死亡率高居第二位，仅次于心脑血管病。自20世纪70年代以后，恶性肿瘤发病人数以每年3％至5％的速度递增。据统计，全世界每年死于恶性肿瘤的病人超过600万，每年有近600万人发生肿瘤。

目前常规治疗肿瘤的方法有外科手术治疗、放射治疗、化学药物治疗和生物调节治疗等。肿瘤治疗方法和手段的发展、日益成熟则是在20世纪下半叶，外科手术治疗是最早的治疗手段，随后出现放射治疗，1965年以后化学药物治疗得到了迅猛发展，恶性肿瘤病人相对生存率的提高则主要依靠化学药物治疗的进步，70年代以后生物调节治疗也逐步加入肿瘤治疗的行列。其中化学药物在恶性肿瘤的临床治疗应用中占据主导地位。因此，寻找高效、低毒、廉价的抗癌药物成为世界范围内医药工作者的研究热点。

黄嘌呤类化合物由于其广泛的生物学活性，如用于治疗哮喘、糖尿病、老年痴呆等，一直以来都是药物化学工作研究的重点。近年来，黄嘌呤类化合物在抗肿瘤方面的研究得到很大的发展，如何从大量的黄嘌呤类化合物中筛选出新型高效低毒的抗肿瘤药物是目前国内外引人注目的课题。

咖啡因，于1882年就已经分离得到的黄嘌呤类化合物，作为一种具有提神作用的饮料，在全世界广泛饮用。以咖啡因为基础的黄嘌呤类化合物，对许多重要的生物靶点如：腺苷受体、磷酸二酯酶、DPPⅣ、钾离子通道等显示出很好的活性和选择性。最近，研究发现，以咖啡因为基础的其它的黄嘌呤化合物在体内和体外生物实验中都表现出了一定的抗肿瘤活性。日本的Tomita(Tomita，K等，Jpn J.Cancer Res.1989，80，83-88.)是最早研究发现咖啡因与其它抗肿瘤药物联合使用时能表现出一定的增效作用的人；接着Jiang等人(Jiang，X等，Int.J.Oncol.2000，16，971-978.)研究发现直接使用咖啡因及其类似物在p-15缺陷的肿瘤细胞上显示出很好的细胞毒活性；Slotkin等(Slotkin，T.A.等，Breast Cancer Res.Treat.2000，64，259-267.)研究发现咖啡因的类似物茶碱在MDA-MB-231人类乳腺癌细胞中通过抑制磷酸二酯酶的活性，从而减少癌细胞的数目，能够起到杀死肿瘤细胞的作用。8-苯基黄嘌呤类化合物，能高选择性的拮抗或阻断不同亚型的腺苷受体，并且能够同时抑制COX-2和5-LOX的活性等，是目前黄嘌呤类化合物研究的重点。目前有多篇专利(EP-B-0-203-721，WO9203456，WO9604280，CN98803941等)和文献报道了8-苯基黄嘌呤化合物的生物学功效。但是，没有关于8-苯基黄嘌呤类化合物在抑制肿瘤上的应用的报道。

因此，设计并合成出高效低毒的8-苯基黄嘌呤化合物，可用于制备治疗过度或不正常细胞增生导致的疾病的药物，对抗癌药物的开发具有非凡的意义。

发明内容

本发明者通过高通量筛选，综合运用计算机辅助药物分子设计、组合化学、分子生物学和结构生物学方法，寻找具有抑制肿瘤作用的先导化合物，并针对其药理作用进行结构优化，得到了一类结构新颖的、有效的8-苯基黄嘌呤类化合物。本发明提供的化合物通过测定其对PC-3(人前列腺癌)、MCF-7(人乳腺癌)、A549(人肺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、HCT-8(人结肠癌细胞)和ASPC-1(人胰腺癌细胞)的抑制效果，揭示其具有抗癌细胞生长和增殖的作用。鉴于此，

本发明的一个目的是提供结构式如通式Ⅰ所示的8-苯基黄嘌呤类化合物。

本发明的另一个目的是提供上述通式Ⅰ所示化合物的制备方法。

本发明的还一个目的是提供包含上述通式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本发明的再一个目的是提供上述通式Ⅰ所示化合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明提供了一种具有如下通式Ⅰ所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐：

其中：

X不存在或者为O或NH；