[发明专利]一种(S)-脯氨酰胺类衍生物及其制备方法和应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一类新型一种(S)-脯氨酰胺类衍生物手性催化剂及其制备方法，以及在不对称有机合成反应中的应用

(二)技术背景

生命活动必需的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全部具有手性，这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。目前所用的药物有机小分子，很大一部分具有手性，它们的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。因此不对称合成就起到相当重要作用，而在不对称合成过程中的关键在于手性催化剂。当前以脯氨酸为起始原料的设计出一系列优秀的有机小分子手性催化剂得到了很好的效果，特别脯氨酰胺类衍生物(IX)在羟醛缩合反应、Michael加成反应、环氧化反应、Mannich反应、周环反应及其在domino反应等反应中都得到了广泛的应用(Tetrahedron：Asymmetry 17(2006)2108-2119，Chirality 22(2010)173-181)。这些催化剂基本是通过脯氨酸与氨基化合物进行酰化所得(Chirality 22(2010)173-181)。而脯氨酰胺类衍生物手性催化剂的催化功能功能很大关键在于脯氨酸修饰侧链的空间位阻和氢键的作用。而本发明则是提供制备一种新型的脯氨酰胺类衍生物手性催化剂能很好的达到修饰脯氨酸衍生物催化功能。

(三)发明内容

本发明的目的在于，提供一类新型脯氨酰胺类衍生物手性催化剂，并提供制备方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种如式(I)所示的(S)-脯氨酰胺类衍生物：

式(I)中，R为C1～C5的烷基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、吡啶基或呋喃基。

所述的如式(I)所示的(S)-脯氨酰胺类衍生物的制备方法为：式(III)所示的β-萘酚、式(II)所示的(S)-Cbz-脯氨酰胺、式(IV)所示的醛类化合物，在有机溶剂中，以路易斯酸为催化剂，经过三组分Mannich反应，反应结束后反应液经分离得到如式(V)所示的中间体，如式(V)所示的中间体以钯碳为催化剂与氢气在反应溶剂中进行催化加氢反应，所述的反应溶剂为甲醇或乙醇中，反应后过滤除去钯碳，蒸除反应溶剂即制得如式(I)所示的(S)-脯氨酰胺类衍生物。

式(IV)或式(V)中，R为C1～C5的烷基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、吡啶基或呋喃基；

式(II)或式(V)中，Cbz为苄氧羰基，如式(X)所示：

所述制备方法的反应方程式如下式：

本发明所述的制备方法中，所述三组分Mannich反应在25～60℃温度下进行反应，TLC点板跟踪，通常反应时间为30～72小时，反应结束后，反应液经分离制得如式(V)所示的中间体。

本发明所述方法中，所述的式(III)所示的β-萘酚、式(II)所示的(S)-Cbz-脯氨酰胺、式(IV)所示的醛类化合物的物质的量比为1∶1∶1～1.3。

本发明所述方法中，所述的路易斯酸为下列之一：对甲苯磺酸、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铜或三氟甲磺酸锌。

本发明所述方法中，所述的路易斯酸物质的量为式(III)所示的β-萘酚的物质的量的10％-30％。

本发明所述方法中，所述有机溶剂为下列之一：1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或甲苯。

所述有机溶剂的用量以如式(III)所示的β-萘酚的物质的量计为1～3ml/mmol。

本发明所述方法中，所述反应液分离方法为：反应结束后，反应液进行柱层析分离，以石油醚、乙酸乙酯体积比为2∶1的混合液为洗脱剂，TLC跟踪收集Rf值为0.18～0.22的洗脱液，收集得到的洗脱液减压除去洗脱剂，得到如式(V)所示的中间体。

本发明所述方法中，以钯碳为催化剂与氢气进行催化加氢反应的方法是本领域技术人员公知，通常所用钯碳的负载量为10wt％，所述钯碳的质量用量为如式(V)所示的中间体的10～20wt％，所述催化加氢反应在反应溶剂甲醇或者乙醇中，0.1MPa、20～25℃温度条件下反应5小时，反应结束后过滤除去钯碳，蒸除反应溶剂甲醇或乙醇，即制得如式(I)所示的(S)-脯氨酰胺类衍生物；所述反应溶剂甲醇或者乙醇的用量以如式(V)所示的中间体的质量计为4～10mL/g。