[发明专利]黄酮衍生物、其制法及作为α1受体拮抗剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新黄酮类化合物(I)的制备方法及其α₁受体拮抗活性的用途。

背景技术

黄酮类化合物是一类常见的天然产物，广泛分布在高等植物及羊齿植物的根、茎、叶、花和果实中，是植物在长期自然选择过程中产生的一类次生代谢产物。研究表明，黄酮类化合物具有很明显的生物学活性，如：改善糖和脂的代谢、抗肿瘤、抗炎和阵痛、抗氧化和延缓衰老、保护心血管系统、抗辐射等作用。黄酮素类化合物分子量比较小，生物利用度较高，近年来已成为国内外许多药学工作者的研究热点，并已经发现并通过结构修饰合成了更多具有生物活性的黄酮类化合物。(Progress in Drug Research，2005，63：183；Journal of MedicinalChemistry，2006，49：7357；Journal of Medicinal Chemistry，2007，50：350.)。

自1974年第一个选择性α₁肾上腺素受体拮抗剂面世后不断有新型α₁受体拮抗剂上市，使人们对此类药物的药理性质有了较全面的认识，由于α₁受体拮抗剂安全有效且对血脂代谢有益，因此对这类药物的应用较多，有些药物已成为治疗高血压病的一线药物。近年来某些α₁受体拮抗剂亦用于男性良性前列腺增生的治疗。但是，到目前为止，有关黄酮素类化合物的α₁受体拮抗活性的研究比较少。

发明内容

本发明设计并合成了一系列黄酮类化合物，研究了其α₁受体拮抗活性。同时，黄酮类化合物在应用方面的一个特点就是脂溶性比较大，本发明中，在黄酮的结构中引入了极性比较大的基团，使整个分子的极性增加，并且，这类化合物的另一特点是具有一定的碱性，可以和一般的可药用的酸成盐，使整个分子具有一定的水溶性。初步药理实验显示本发明化合物具有α₁受体拮抗作用。

本发明的化合物结构式如下：

本发明还包括化合物I的对映异构体和非对映异构体，还涉及它们与可药用的酸或碱加成而成的盐，这些化合物同样包括在本发明范围内，具有同样的药效。

结构式I化合物中R₁代表苯基或被1～3个相同的或不同的X基团取代的苯基，X代表氢、C1-C6的烷基、羟基、羧基、甲酰基、氰基、羟甲基、C1-C6烷基取代的氨基或卤素；

R₂代表氢、卤素、C1-C6的烷基、羟基、羧基、甲酰基、氰基、羟甲基、C1-C6烷基取代的氨基；

n＝2～4。

R₁优选代表苯基或C1-C6的烷基取代的苯基，更优选苯基、邻甲苯基或对甲苯基。

R₂优选代表氢或卤素，更优选代表氢原子和对位取代的氯原子。

上述药学可接受的盐主要指的是酸加成盐，这些酸可以和通式I化合物加成为盐，所述酸可以是药学上常用的酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。

根据本发明，本发明化合物可以根据下面反应路线制备：

R₁、R₂、n的定义如前所述。

该方法更详细更优选的包括如下步骤：

(1)7-羟基黄酮和1，2-二溴乙烷在碳酸钾的作用下得到7-(2-溴乙氧基)黄酮。

(2)苯基哌嗪与(1)所得到的产物在甲苯中搅拌回流48小时，得到目标产物I。

产物I与药学上可应用的酸成盐即得通式I化合物的药学上可接受的盐。

如果要制备成通式I的黄酮衍生物的药学上可接受的盐，则用下法制备：

R₁、R₂、n的定义如前所述。

本发明中的起始化合物是市售的，或是本领域的技术人员借助常规化学反应或文献所述化学反应可容易的获得。

本发明的化合物和含有它们的药物组合物经证实具有与阳性药相当的α₁受体拮抗活性。