[发明专利]一种具有化学交联特性的两亲性壳聚糖及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子化学领域，特别涉及一种具有化学交联特性的两亲性壳聚糖及其制备方法。

背景技术

两亲性嵌段或接枝共聚物广泛应用于高分子科学和医药学领域。由两亲性聚合物制备的胶束或具有空穴结构的微囊，其内核可作为疏水性药物的容器，将药物增溶在核心，降低毒副作用；其外壳可对药物起保护作用，提高药物的稳定性和达到缓控释作用；同时，水合的外壳可以阻止胶束之间憎水核的相互聚集而稳定存在，通过对胶束的表面修饰可以达到靶向给药目的，因此两亲性共聚物在难溶性药物、大分子药物和基因治疗药物载体给药方面具有独特的优势。

与普通聚合物相比，壳聚糖具有无毒性、生物降解性、含量丰富、易于改性等诸多优点；两亲性壳聚糖作为药物载体具有保护药物、提高吸收效率、缓控释性能和降低毒副作用等多种优点。Zhang等人合成出N-烷基-N-季铵化壳聚糖(Can Zhang，Ya Ding，Yu&Ping，Colloids and Surfaces B：Biointerfaces 2007，55，192)和N-烷基-O-硫酸酯壳聚糖(Can Zhang et.al，Eur.J.Pharm.Sci.2008，33，415)，由前者制备出的直径为24～280nm的纳米胶束对疏水药物喜树碱具有很好的负载作用，负载率达32.5％；后者在水中形成的胶束直径范围在100～400nm之间，对疏水抗肿瘤药物紫杉醇具有较好的溶解能力。Peng等人(Peng&Zhang，Langmuir 2005，21，1091)制备出两亲性N-甲基化壳聚糖衍生物，利用乳液交联法形成直径为2-5um的空心微囊。作为潜在的药物载体，要求两亲性壳聚糖结构中的改性基团、特别是交联后处于微囊外层的亲水基团具有较好的生物相容性和无毒性；而且，稳定微囊的形成主要依赖于部分活性氨基发生化学交联；因此，在改性过程中，部分活泼氨基的保留及其有效保护显得十分必要，但是目前关于两亲性壳聚糖的研究对这些问题考虑不够。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种纯度高、生物相容性好、工艺简单的具有化学交联特性的两亲性壳聚糖。

本发明的另一目的在于提供一种上述两亲性壳聚糖的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种具有化学交联特性的两亲性壳聚糖，是N-长链烷基-O-聚乙二醇壳聚糖，其通式如下：

R＝-(CH₂CH₂O)_mCH₃或H

其中，n＝5～11，优选n＝6～9；聚乙二醇单甲醚取代基的分子量为200～2000，m＝5～45；长链烷基的取代度x＝20％～80％，分子中保留的-NH₂含量y为20％～80％，聚乙二醇的取代度为20％～150％。

上述N-长链烷基-O-聚乙二醇壳聚糖的制备方法，包括下述步骤：

(1)将分子量为2×10⁴～1×10⁵的壳聚糖(CTS)在甲醇中分散，加入长链脂肪醛(R-CHO)进行Schiff反应，壳聚糖与长链脂肪醛的摩尔比为1∶(0.5～1.5)，反应12～24小时，然后缓慢滴入KBH₄水溶液还原，长链脂肪醛与KBH₄的摩尔比为1∶(1～2)，继续反应12～24小时，分离纯化，得到N-长链烷基壳聚糖；

(2)将所述N-长链烷基壳聚糖与邻苯二甲酸酐加入无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在50～150℃和N₂保护下反应3～10小时，所述N-长链烷基壳聚糖中氨基与所述邻苯二甲酸酐的摩尔比为1∶(2～5)，其中所述N-长链烷基壳聚糖中氨基的含量通过元素分析计算得到；反应结束后将反应液倒入冰水中，析出沉淀并用乙醇进行索氏提取，分离纯化，得到N-邻苯二甲酰-N-长链烷基壳聚糖；

(3)将摩尔比为1∶(1～5)∶(1～5)的N-邻苯二甲酰-N-长链烷基壳聚糖(PACTS)、碘代聚乙二醇单甲醚(MPEGI)和氧化银(Ag₂O)加入无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在50～80℃下反应10～20小时，再加入水合肼(质量百分比为80％)和去离子水，在60～100℃下继续反应10～20小时，反应液经去离子水透析48～96小时，分离纯化，得到N-长链烷基-O-聚乙二醇壳聚糖。

本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：