[发明专利]一种新的头孢曲松二钠及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的头孢曲松二钠及其制备方法。

背景技术

头孢曲松二钠(Ceftriaxone Disodium)是第三代头孢菌素类抗生素，用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等及手术期感染预防。目前，在市场上销售的注射用头孢曲松二钠存在的主要问题是在配剂使用过程中，溶液混浊，产生可能的质量变化。根据相应的研究，发现出现此混浊的主要原因一是因为药品质量不稳定，二是因为胶塞。由于头孢曲松二钠与丁基胶塞的相容性问题导致的溶液浑浊，国家食品药品监督管理局曾下发《关于做好注射用头孢曲松二钠处理工作的通知》(食药监市函2008118号)，要求注射用头孢曲松二钠生产企业自查自检，并于2008年12月1日前收回由于丁基胶塞原因而有可能导致澄清度不合格的产品。对2008年12月1日以后在药品流通、使用环节发现澄清度不合格注射用头孢曲松二钠，按《药品管理法》相关规定进行查处。在分析可能影响溶液澄清度的胶塞成分时，发现丁基胶塞中的易挥发性成分抗氧剂264(BHT)在药物的贮存过程中，容易从胶塞中迁移至药物中，引起药物溶解度的下降，降低药物溶液的澄清度。并在试验中发现头孢曲松二钠与丁基胶塞的作用方式主要是物理吸附，数理统计的结果也显示丁基胶塞中的挥发性成分与头孢曲松二钠溶液的澄清度之间存在明显的相关性。

发明内容

本发明的目的是为解决现有技术难题，提供一种新的头孢曲松二钠及其制备方法，解决头孢曲松二钠注射剂澄清度问题，保证产品质量，保障公众用药安全。

本发明人发现，在制作头孢曲松二钠的过程中，加入稳定剂为硫酸钠、聚丙烯酸钠或海藻酸钠，能很大程度上改变头孢曲松二钠的稳定性，并在一定程度上有效解决头孢曲松二钠注射剂澄清度问题，保证产品质量，保障公众用药安全。

一种新的头孢曲松二钠及其制备方法，由氮气保护，在溶媒中，由7-ACT和AE-活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，加入稳定剂，然后再加入成盐剂进行反应结晶而制得，稳定剂为硫酸钠、聚丙烯酸钠或海藻酸钠。

混合溶媒是由二氯甲烷与乙醇、水组成的混合溶媒，胺类中间反应物指的是三乙胺或二异丙胺，在7-ACT和AE-活性酯的搅拌反应至澄清，加入稳定剂硫酸钠、聚丙烯酸钠或海藻酸钠，再加入成盐剂乙酸钠，待溶液变混浊时，加入头孢曲松二钠粉做晶种再进行养晶处理，然后再加入头孢曲松二钠的不溶性有机溶剂二氯甲烷或乙醇将结晶析出，最后经常规的结晶洗涤、干燥后处理得头孢曲松二钠成品。

本发明中，混合溶媒的组成体积比为：

二氯甲烷∶乙醇∶水＝8∶1∶1。

产品的生产要符合行业要求，并且其它没有提及的工艺情况同常规操作，如反应物的配料情况符合反应要求、三乙胺或二异丙胺与7-ACT用量配比关系、反应温度、养晶时间、结晶时间、干燥温度，等等。

本发明人还发现，在填装的过程中，使用强压力氮气无菌填充：真空度大小(40-60cmHg)、压缩空气压力(5.0-7.0kg/cm²)，压铝盖：压缩空气压力(2.0-3.0kg/cm²)加以保护，完全除去西林瓶内空气成分，保护药品稳定性，贮存时间长，稳定性好；加盖上的卤(溴)化丁基胶塞，灰分遗留残渣低于35％，硫化物含量低于8μg/20cm²，能使丁基胶塞中的易挥发性成分抗氧剂264(BHT)在药物的贮存过程中，不会从胶塞中迁移至药物中，引起药物溶解度的下降，降低药物溶液的澄清度。

本发明由于在制作头孢曲松二钠的过程中，加入稳定剂为硫酸钠、聚丙烯酸钠或海藻酸钠，能很大程度上改变头孢曲松二钠的稳定性，并在一定程度上有效解决头孢曲松二钠钠注射剂澄清度问题，保证产品质量，保障公众用药安全；同时，加盖上的卤(溴)化丁基胶塞灰分遗留残渣低于35％，硫化物含量低于8μg/20cm²，能使丁基胶塞中的易挥发性成分抗氧剂264(BHT)在药物的贮存过程中，不会从胶塞中迁移至药物中，引起药物溶解度的下降，降低药物溶液的澄清度。

具体实施方式

以下结合实施例，对本发明作进一步说明。

实施例1