[发明专利]新的中间体和应用所述中间体制备恩替卡韦的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备抗病毒剂恩替卡韦的新方法和其中使用的中间体。

背景技术

恩替卡韦，[1-S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，目前用于治疗乙肝病毒感染，其结构包含分别在1S-、2-、3R-和4S-位被嘌呤、外亚甲基(exomethylene)、羟甲基和羟基取代的环戊烷环。目前已进行了多项研究，以开发制备恩替卡韦的方法。

例如，美国专利No.5,206,244的和WO 98/09964公开了反应流程图1中所示的制备恩替卡韦的方法：

反应流程图1

然而，上述方法存在的困难在于：i)环戊二烯单体必须维持在低于-30℃的条件下才能阻止其转变成为双环戊二烯；ii)反应后残余的钠和反应对潮湿的敏感性导致出现问题；iii)获得式a)中间体的过程必须在低于-70℃的极低温度下进行，以避免异构体的生成；iv)当(-)-Ipc₂BH(二异松蒎烯基硼烷(diisopinocampheylborane))被用于硼氢化反应时，需要采用倾析法；v)式a)中间体的处理过程不能平顺地进行；和，vi)纯化恩替卡韦时，需要通过用CHP-20P树脂进行的柱层析来分离。

WO 2004/52310和美国专利公开No.2005/0272932公开了用式(66)中间体制备恩替卡韦的方法，如反应流程图2所示进行制备：

反应流程图2

上述制备式(66)中间体的方法必须在-70℃或更低的极低温度下进行，并且在光学拆分步骤中，所期望产品的产率低于50％。

发明概述

因此，本发明的一个目的是提供用于制备恩替卡韦的新颖且产率高的方法，以及其中使用的新中间体。

依据本发明的一个方面，提供制备式(1)的恩替卡韦的方法，包括如下步骤：

(a)对式(2)的α-羟基酮化合物进行烯化作用(olefination)，获得式(3)的外亚甲基化合物；

(b)使式(3)的外亚甲基化合物与嘌呤衍生物发生Mitsunobu反应，获得式(4)的核苷化合物；

(c)除去式(4)核苷化合物的保护基，获得式(5)的化合物；和

(d)水解式(5)的化合物：

其中

R₁和R₂各自独立地为H或羟基保护基，或者R₁与R₂融合在一起形成环状羟基保护基；

R₃选自H、烷基硅烷基(alkylsilyl)和烯丙基硅烷基(auylsilyl)；且X选自氯、碘和苄氧基。

上述方法中用作起始原料的式(2)化合物通过包括如下步骤的方法来制备：在碱存在下，将式(6)的酮化合物与磺酸酯衍生物反应，以获得式(7)的硅烷基烯醇醚，并用过氧化物处理所述式(7)的硅烷基烯醇醚。

其中R₁到R₃与上述定义的相同。

用于制备式(2)化合物的式(6)化合物通过包括如下步骤的方法来制备：

在(R)-甲基-CBS(Corey-Bakshi-Shibata)催化剂存在下，使式(8)的环戊烯酮化合物与硼烷二甲硫醚进行手性还原反应，获得式(9)的手性环戊烯醇化合物；

在碱存在下，使式(9)的手性环戊烯醇化合物与硅烷衍生物反应，或者除去式(9)手性环戊烯醇化合物的保护基而后用羰基或醇衍生物处理，获得式(10)的环戊烯化合物；

使式(10)的环戊烯化合物与硼烷衍生物反应，获得式(11)的环戊醇化合物；和

通过用1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮(1，1，1-triacetoxy-1，1-dihydro-1，2-benziodoxol-3(1H)-one)处理式(11)的环戊醇化合物来进行氧化反应：

其中R₁到R₃与上述定义的相同。

本发明还提供了作为中间体用于制备式(1)恩替卡韦的式(2)α-羟基酮化合物和式(6)酮化合物：