[发明专利]新的中间体和应用所述中间体制备恩替卡韦的方法

权利要求书

1.制备式(1)的恩替卡韦的方法，包括以下步骤：

(a)使式(2)的α-羟基酮化合物发生烯化作用，获得式(3)的外亚甲基化合物；

(b)使式(3)的外亚甲基化合物与嘌呤衍生物发生Mitsunobu反应，获得式(4)的核苷化合物；

(c)除去式(4)核苷化合物的保护基，获得式(5)的化合物；和

(d)水解式(5)的化合物：

其中

R₁和R₂各自独立地为H或羟基保护基，或者R₁与R₂融合在一起形成环状羟基保护基；

R₃选自H、烷基硅烷基和烯丙基硅烷基；和

X选自氯、碘和苄氧基。

2.权利要求1的方法，其中所述羟基保护基选自三苯甲基、苄基、甲氧基苄基、对硝基苄基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、2，3-二甲基丁基二甲基硅烷基、烯丙基、甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和四氢吡喃基。

3.权利要求1的方法，其中所述环状羟基保护基选自苯亚甲基、亚萘基、4-苯基苯亚甲基、环状缩醛、环状缩酮、环状碳酸酯、环状原酸酯和环状1，3-(1，1，3，3-四异丙基)二硅氧烷二基。

4.权利要求1的方法，其中所述烯化作用是通过使式(2)α-羟基酮化合物与Nysted试剂和TiCl₄的混合物、Wittig试剂或Tebbe试剂发生反应来进行的。

5.权利要求1的方法，其中所述嘌呤衍生物选自式(12)的2-氨基-6-卤代嘌呤衍生物、6-O-苄基鸟嘌呤衍生物和它们的混合物：

其中X选自氯、碘和苄氧基。

6.权利要求1的方法，其中所述式(2)的化合物通过包括以下步骤的方法来制备：在碱存在下使式(6)的酮化合物与磺酸酯衍生物反应，以获得式(7)的硅烷基烯醇醚，并用过氧化物处理式(7)的硅烷基烯醇醚：

其中R₁到R₃与权利要求1中描述的相同。

7.权利要求6的方法，其中所述磺酸酯衍生物选自叔丁基二甲基硅烷三氟甲磺酸酯、三甲基硅烷三氟甲磺酸酯、三乙基硅烷三氟甲磺酸酯和它们的混合物。

8.权利要求6的方法，其中所述式(6)化合物通过包括以下步骤的方法来制备：

在(R)-甲基-CBS(Corey-Bakshi-Shibata)催化剂存在下，使式(8)的环戊烯酮化合物与硼烷二甲硫醚进行手性还原反应，获得式(9)的手性环戊烯醇化合物；

在碱存在下，使所得的式(9)手性环戊烯醇化合物与硅烷衍生物反应，或者除去式(9)手性环戊烯醇化合物的保护基而后用羰基或醇衍生物处理，获得式(10)的环戊烯化合物；

使所得的式(10)环戊烯化合物与硼烷衍生物反应，获得式(11)的环戊醇化合物；和

通过用1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮处理式(11)环戊醇化合物来进行氧化反应：

其中R₁到R₃与权利要求1中描述的相同。

9.权利要求8的方法，其中所述硅烷衍生物选自叔丁基二苯基氯硅烷、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷和它们的混合物。

10.权利要求8的方法，其中所述羰基衍生物选自萘甲醛、萘甲醛二甲基缩醛、苯甲醛、苯甲醛二甲基缩醛、4-苯基苯甲醛、4-苯基苯甲醛二甲基缩醛和它们的混合物。

11.式(2)的α-羟基酮化合物：

其中R₁和R₂各自独立地为H或羟基保护基，或者R₁与R₂融合在一起形成环状羟基保护基；且

R₃选自H、烷基硅烷基和烯丙基硅烷基。

12.式(6)的酮化合物：

其中R₁和R₂各自独立地为H或羟基保护基，或者R₁与R₂融合在一起形成环状羟基保护基。