[发明专利]疾病治疗用组合物

说明书

本发明涉及风湿性疾病的治疗。本发明涉及一种高度有效的药物组合物，所述药物组合物包含诸如人源化单克隆抗体等能够激活CD4+CD25+调节性T细胞的试剂和药物甲氨蝶呤。本发明的组合物和试剂盒对于治疗类风湿性关节炎特别有效。本发明涉及包含上述试剂和甲氨蝶呤的药物组合物或试剂盒，以及使用上述组合物和试剂盒的应用和治疗方法。

风湿性疾病是一类影响结缔组织、特别是关节和相关结构的疾病，其特征在于炎症、变性或代谢紊乱。风湿性疾病的实例是类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年型类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。

类风湿性关节炎是引起关节和周围组织的慢性炎症的自体免疫疾病，还能够影响其它组织或身体器官。当正常时对自体组织具有耐受性的T细胞识别“自身”分子(即，由宿主细胞产生的分子)并与其反应时，发生该疾病。通过由抗原呈递细胞(APC)加工的自体抗原的呈递而使“自体反应性”T细胞激活，所述激活引起T细胞的克隆性扩增并迁移到特定组织，在所述特定组织中所述T细胞诱导炎症和组织破环。

目前可获得大量用于类风湿性关节炎的治疗，包括划分为非甾体抗炎药(NSAID)的用于控制疼痛和炎症的一线药物，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生等。关节炎的次级治疗包括皮质类固醇(例如泼尼松和地塞米松)，其是身体皮质酮激素的合成形式，缓慢地起抗风湿药(SAARD)或疾病调节性抗风湿药(disease-modifying anti-rheumaticdrug，DMARD)的作用，所述抗风湿药(SAARD)或疾病调节性抗风湿药(DMARD)例如羟基氯喹、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、青霉胺、环磷酰胺、金盐、硫唑嘌呤、来氟米特等。

许多新诊断有RA的患者开始使用诸如甲氨蝶呤(MTX)等DMARD。MTX(4-氨基-N10-甲基蝶酰基谷氨酸)是叶酸的类似物，已知MTX阻碍一种叶酸形式的产生，该叶酸形式对于活跃生长中的细胞例如见于皮肤、血液、胃肠组织中的细胞和参与免疫系统的细胞等较重要。尚未完全清楚MTX如何降低RA的严重性，但是，据认为其在抗炎作用中起作用，并且对于其作用已经提出许多药理学机制，包括抑制嘌呤合成、促进腺苷释放、抑制促炎症细胞因子的产生和调节炎症(Swierkot等，2006)。还已知MTX抑制例如称为二氢叶酸还原酶(DHFR)的酶的活性，并且干预几种其它酶。

用于治疗RA的另一组药物称为生物响应调节剂(BRM)，其包括单克隆抗体。其实例是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的拮抗剂，例如阿达木单抗、英利昔单抗和依那西普，其通过与TNF-α受体结合而起作用或通过直接与TNF-α蛋白自身结合而起作用。FDA已经批准几种TNF-α抑制剂用于治疗类风湿性关节炎，包括阿达木单抗英利昔单抗和依那西普TNF-α代表类风湿性关节炎中的关键介导物，并且主要由RA患者滑膜内的激活的巨噬细胞产生。TNFα充当促炎症细胞因子，大量地存在于RA患者的滑膜组织中。其诱导趋化因子的产生和释放，所述趋化因子将白细胞从血液吸引到炎症组织中(Tracey等，2008)。除了介导滑膜炎症之外，TNFα参与关节破环和软骨降解。另外，其能够抑制CD4+CD25+调节性T细胞的抑制活性(Andersson等，2008)。

在某些情况下用以上讨论的药物的组合治疗RA患者。特别地，DMARD经常用作第一治疗药物。但是，可能期望在未实现疾病控制的患者中将其与最近批准的治疗药物组合(如TNF-α拮抗剂等生物试剂)使用。据报道与单独的MTX治疗相比，MTX与某些单克隆抗体(依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗和anakirina)的组合产生更好的疗效(Swierkot等，2006)。但是，MTX发挥多种药理学作用，并且其临床效果可能归因于多种靶标(Wessels等，2008)。因此，不易于预测MTX如何影响作为单独试剂有效的药物的治疗活性以及由此影响效力。

虽然目前存在各种可利用药物，但不是所有患者都对以上治疗响应良好，存在许多不利的副作用。例如，TNF-α治疗下调免疫系统，使得受治疗患者更易受感染和疾病影响。因此，仍然存在对于开发备选治疗的需要。

通常认同的是，CD4⁺T细胞在启动和维持自体免疫上起主要作用。因此，已经提出使用针对CD4⁺T细胞表面分子的mAb、特别是抗-CD4mAb，作为在治疗诸如类风湿性关节炎等疾病中的免疫抑制剂。