[发明专利]药物组合物和用于稳定药物组合物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及稳定药物组合物的方法，特别涉及稳定含有氯维地平(clevidipine)作为活性成分的组合物的方法，和配制具有最小水平杂质的此类组合物的方法。

发明背景

氯维地平，也称作Cleviprex^TM，是短效的血管选择性钙离子拮抗剂，已显示其降低动脉血压，同时由于血液和组织酯酶的代谢，该作用迅速终止。作为动脉-选择性血管扩张剂，氯维地平直接降低外周血管阻力，而不扩张静脉容量床(venous capacitance bed)。

氯维地平的化学名称是4-(2′，3′-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸丁酰氧甲基甲酯(C₂₁H₂₃Cl₂NO₆)。它相应的结构如下：

氯维地平典型地制成适合于静脉施用的液体乳剂。脂质乳剂在胃肠外营养应用中广泛使用了约30年，并在最近已被用作不溶性药物如丙泊酚(propofol)(得普利麻(Diprivan))和地西泮(diazepam)的药物载体。除了能够递送不溶性药物，乳剂也是药物如氯维地平的合适剂型，其易于水解分解。还报道了乳剂防止药物与在静脉注射期间所用的塑料施用器具粘附，并可减少输液时的局部毒性。

作为药物组合物，氯维地平必需维持其稳定性。在过去的数年中，在含有氯维地平作为活性成分的组合物中已经鉴定了多种杂质。例如，一些杂质来自于用于制造氯维地平的过程，而另一些则是由于活性成分的逐步降解。作为药物组合物，必需维持稳定性并最小化杂质的量，而不论该杂质的来源或降解的机制。

因此，存在对维持含有氯维地平作为活性成分的组合物的稳定性的方法的需要。还存在对这样的氯维地平的组合物的需要，该组合物就其最终效力和杂质水平而言具有可接受的稳定性谱(profiles)。

发明概述

本发明利用这样的发现，即包含氯维地平的药物组合物中的某些杂质可以通过减少或抑制氧化反应来最小化。

更具体地，本发明利用这样的发现，即含有氯维地平作为活性成分的药物组合物对曝光和空气暴露灵敏。当暴露于光时，氯维地平倾向于降解。曝光可以产生无法接受水平的杂质，称为H324/78，其也称为4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸丁酰氧基甲基甲酯。其结构如下式所示：

因此，本发明的第一方面描述维持含有氯维地平或其任意药用盐形式作为活性成分的药物组合物的稳定性的方法。该方法包括减慢或抑制氯维地平的氧化途径。这是通过在制造和保存过程期间内减少暴露于光的药物组合物的量，以使得这些过程不需要在任何类型的特殊的或改变的光照条件下进行。根据本发明，光可以被充分阻断以使得光能不能到达该组合物的活性成分，或被降低至使光诱导的由氯维地平转变为H324/78的氧化反应最小化的水平，以使得给定组合物样品中的可检测到的总H324/78水平不超过约0.2％(按重量∶重量计)或氯维地平与H324/78的比(按重量∶重量计)等于或大于约450∶1。

本发明还包括保留含有氯维地平作为活性成分的药物组合物的稳定性的方法，其包括将该组合物置于可密封容器中，所述可密封容器减少暴露于光的氯维地平的量，以使得H324/78水平不超过0.2％(按重量∶重量计)。该容器可以是有色彩的、着色的、有色的、不透明的或其他暗的颜色或材料。该方法还可以包括将该容器置于二次包装中，所述二次包装进一步减少暴露于光的氯维地平的量。二次包装可以是纸盒、包裹物、或其他形式的二次遮盖物。

本发明还包括维持含有氯维地平作为活性成分的药物组合物的稳定性的方法，其包括通过在制备和/或保存该组合物过程中减少或抑制氧量来减慢或否则抑制氯维地平的氧化途径。这可以通过用氮替换氧完成。相同的过程可以在乳化过程中完成，其中在例如贯穿制备和/或保存过程中用惰性气体，诸如氮气覆盖组分，从而最小化和/或替代氧化化合物。

本发明还包括鉴定和量化含有氯维地平作为活性成分的药物样品中的H324/78水平的方法。该方法可以通过柱色谱法，诸如高压液相色谱法(″HPLC″)完成。基于这种检测H324/78的方法，H324/78的检测下限，或最小可检测水平可以是约0.01％氯维地平活性成分。备选地，H324/78检测的下限可以设置为氯维地平与H324/78的比，其中氯维地平与H324/78的HPLC峰面积比可以高至10,000∶1。