[发明专利]肝适能制备的改良方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种肝适能(adefovir dipivoxil)，9-[2-[[双{(新戊酰氧基)-甲氧基}氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(9-[2-[[bis{(pivaloyloxy)-methoxy}phosphinyl]methoxy]ethyl]adenine)，制备的改良方法。肝适能是一种抗病毒剂，并已经被揭示于美国专利第5,663,159号。特别是，本发明涉及一种制备化学式1所表示的9-[2-[[双{(新戊酰氧基)-甲氧基}氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(“肝适能”)的改良方法，其通过利用化学式2所表示的9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤(9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine)(“阿德福韦”(″adefovir″))当作起始材料。

[化学式1]

[化学式2]

背景技术

肝适能是一种核苷酸反转录酶抑制剂(nucleotide reverse transcriptaseinhibitor)，是相当有效的抗病毒药物，尤其对人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus，HIV)及B型肝炎病毒(hepatitis B-type virus，HBV)展现出优异的活体内(in vivo)抗病毒活性。肝适能已经使用“肝适能(Hepsera)”作为商标在市面上量产流通。

举例而言，肝适能的制备方法可以依据美国专利第5,663,159号所揭示的方式。此专利揭示化学式1的肝适能的制备方式是包含在存在二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMF)与N，N’二环己基-4-吗啉脒(N，N’-dicyclohexyl-4-morpholine-carboxamidine)且在温度为22℃的环境下，使用化学式2的阿德福韦做为起始材料而与特戊酸氯甲酯(chloromethylpivalate)发生反应，并可以达到32％的肝适能产率。

[反应流程1]

然而，上述的制备方法在合成反应过程中会产生大量的副产物，并降低肝适能的产率。

为了解决此问题，韩国专利第0700087号揭示了化学式1的肝适能的合成方法，其通过在存在1-甲基-2-吡咯烷酮(1-methyl-2-pyrrolidone，NMP)与三乙胺(triethylamine，TEA)的环境下，利用化学式2的阿德福韦做为起始材料并与特戊酸氯甲酯发生反应，由下面列出的反应流程2表示。

[反应流程2]

上述所提的方法可以将肝适能产率提升至大约55％，但仍存在着一些问题：因为其反应温度必须提高至60℃或更高，相关化合物(杂质)也因此大量产生；此外，用于反应的1-甲基-2-吡咯烷酮量以及反应过程中产生的化学式3的副产物量大约占最终产物的15％或更高，这会造成纯化肝适能上的难度。

[化学式3]

发明内容

本发明的主要目标是提供一种新颖的化学式1的肝适能制备方法，它具有高肝适能的反应产率以及低副产物的产生，并可以在改善过的反应条件下达成。本发明通过使用二甲亚砜(dimethylsulfoxide)作为反应溶剂，进而提供制备化学式1的肝适能的改良方法。

根据本发明，提供一种通过利用化学式2的9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤(“阿德福韦”)来制备化学式1的9-[2-[[双{(新戊酰氧基)-甲氧基}氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(“肝适能”)的改良方法。

根据本发明的方法的特色是使用二甲亚砜来取代1-甲基-3-吡咯烷酮(1-methyl-3-pyrrolidone)作为反应溶剂，并包括在温度30℃到50℃下且存在二甲亚砜溶剂与三乙胺溶剂的环境下，使化学式2的阿德福韦与特戊酸氯甲酯反应3小时到7小时，而合成出化学式1的肝适能。

再者，根据本发明所使用的方法来制备肝适能的特点是，具有15％或更少的化学式3的副产物。

根据本发明的方法，既然可以在最终产物中只含有15％或更少的化学式3的副产物，因此可以制备出高产率与高品质的肝适能。此外，此方法中的反应即使在较低的反应温度下进行比起已知的方法(使用NMP)还是较快，进而降低相关化合物的产生。

再者，作为反应溶剂的二甲亚砜可以更轻易地被去除掉，并在适宜的反应温度下进行反应。本发明的方法提供了改善反应条件的附加优点。

附图说明