[发明专利]基于阿糖胞苷结构的前药及其合成方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于核苷类药物领域，涉及基于阿糖胞苷结构的前药、其合成方法，以及基于阿糖胞苷结构的前药用于治疗各种癌症及相关疾病的药物的应用。

背景技术

据WHO的统计数字显示，2007年全球新确诊的肿瘤病人多达1200万人，而过去几年来全球每年死于癌症的病人高达700万人以上。这一数字已与死于急性心血管病的人数非常接近。癌症即将成为世界死亡人数最多的疾病。

核苷类药物，如阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、氮杂胞苷、克拉屈滨、氟达拉滨、安妥明、奈拉滨、6-氮尿苷及噻唑呋林等已被广泛用于治疗各种癌症。同时核苷类药物中有很多种处于临床研究阶段，如4’-thio-fluoro-ara-C，2’-deoxy-2’fluoromethylcytidine，4’-thio-ara-C，和3’-ethynylcytidine(ECYD)。

阿糖胞苷(1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐)属于嘧啶类抗肿瘤药物，主要用于治疗急性非淋巴细胞白血病(多与葸环类药物如柔红霉素联合应用)、慢性粒细胞白血病急变期、难治性急性淋巴细胞白血病及非霍奇金淋巴瘤。内注射用于治疗脑膜白血病和脑膜转移瘤。对疱疹病毒、腺病毒、痘病毒等DNA病毒有显著抑制作用。

Ara-C在体内须经过三个步骤转化为阿糖胞苷三磷酸(Ara-CTp)，才能发挥抗癌作用。首先由胞浆内脱氧胞苷激酶催化形成阿糖胞苷一磷酸(Ara-CMp)，然后分别通过一磷酸和二磷酸嘧啶核苷激酶作用转化为阿糖胞苷二磷酸(Ara-CDp)和活性型阿糖胞苷三磷酸(Ara-CTp)，后者抑制DNA多聚酶，影响DNA合成。也可参入DNA中，干扰DNA的复制，使细胞死亡。但对RNA和蛋白质合成无显著作用，主要作用S期，对G1/S及S/G2转换期也有作用，属于细胞周期特异性药物。

本品口服吸收较少而不规则，仅20％的药物进入血循环，故多用静脉给药。静注后能广泛分布于体液、组织及细胞内。静脉注射后迅速从血中消失，T1/2为3-15min，消除相的T1/2为2-3h，药物在体内主要在肝中由脱氨酶催化脱氨，转变为无活性的阿糖尿苷。24小时后从尿中排出70-90％，主要为代谢物。静脉滴注药物可通过血脑屏障，脑脊液浓度为血浆中的40％，因脑脊液中脱氨酶含量低，其T1/2长达2-11h。

鉴于其在肝中会很快失活，阿糖胞苷还不能用以治疗肝癌。

肝癌是全球第三位癌症死亡原因。肝细胞癌的危险因素包括HBV或HCV。在世界范围内，HBV被认为引起了60％-80％的肝细胞癌。长期以来缺乏有效的治疗药物，晚期肝癌至今还没有标准治疗方案。阿霉素据报道是使用最广泛的药物，但是只有1项包括60名患者的随机对照试验支持它的用处。阿霉素可以引起致死并发症的几率高达25％。米托葸醌是经批准的肝细胞癌治疗用药，但却不认为是治疗肝细胞癌的特效药物。

核苷类前药是减少抗癌药物副作用的最有前景的新方法。抗癌药物的前药到达作用器官后，在酶的作用下转化成有活性的化合物发挥疗效。人们已研究出卡培他滨和依诺他滨等前药来克服核苷类药物的不足。现在很多制药公司仍在积极的调查研究其它前药治疗癌症的方法(G.Xu，H.L.McLeod，Clin.Cancer Res.，2001，7，3314-3324；M.Rooseboom，J.N.M.Commandeur，N.P.E.Vermeulen，Pharmacol.Rev.，2004，56，53-102；W.D.Wu，J.Sigmond，G.J.Peters，R.F.Borch，J.Med.Chem.2007，50，3743-3746)。

鉴于肝功能的特异性，核苷类药物在肝脏中会很快代谢成非活性成分而失活；到目前为止，还没有一种核苷类药物能用以治疗肝癌。美国Metabasis公司已研究出一种直接在肝中酶解的技术，即通过在肝中酶解环磷酸的前体药的方法，成功的用于非环状及一些环状抗病毒或抗肿瘤核苷类化合物的临床研究。其中阿糖胞苷前药正在进行临床抗肝癌评估(US2005/0101775；Mark Erion et al.，，J.Am.Chem.Soc.2004，126，5154-5163)。然而，Metabasis公司的工作仅限于胞嘧啶O⁵位上的环磷酸化。

发明内容