[发明专利]基于阿糖胞苷结构的前药及其合成方法及应用

权利要求书

1.一种基于阿糖胞苷结构的前药，其结构通式如式(I)所示：

式中：

A为芳香化合物基团、杂环化合物基团或取代的杂环化合物基团，所述芳香化合物选自苯环、萘环或联苯；所述的杂环化合物选自1-4个杂原子的5-6元环杂芳基；所述杂原子选自O、N或S；

a：为0-6的整数；

b：为0-6的整数；

B：为C₆-C₁₈的烃氧基，

R²：为H或具有如下式(II)结构的基团：

式中：W¹：为H或C₃-C₁₈的烃基；

W²：为H或C₃-C₁₈的烃基。

2.如权利要求1所述的基于阿糖胞苷结构的前药，其特征是：

所述的杂环化合物选自吡啶、吡嗪、噻吩或吡唑；所述烃氧基选自：C₁₀H₂₁O，C₁₂H₂₅O，C₁₈H₃₇O或C₂H₅OC₁₂H₂₅O。

3.如权利要求1所述的基于阿糖胞苷结构的前药，其特征是：A选自下列结构中的一种：

4.如权利要求1～3任一项所述的基于阿糖胞苷结构的前药，其特征是：

A选自：

a＝0、1或2，b＝0或1；

B为烃氧基，所述烃氧基选自：C₁₀H₂₁O，C₁₂H₂₅O，C₁₈H₃₇O或C₂H₅OC₁₂H₂₅O。

5.如权利要求1所述的基于阿糖胞苷结构的前药的合成方法，包括下列步骤：

1)将酸酐或酰氯与醇按照酸酐或酰氯∶醇＝1∶1～1∶1.5摩尔比的比例直接混合或溶于有机溶剂中，在室温至反应物熔融温度反应2～8小时，得到相应的取代的酸(即上式中的R¹COOH)；

2)阿糖胞苷盐酸盐、步骤1)得到的取代的酸、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)按照1∶(1～2)∶(0.9～1.5)∶(1～3)摩尔比的比例溶于有机溶剂中，室温搅拌12～24小时；

3)将步骤2)的反应液倒入水中，萃取，分离出的有机相干燥、纯化后得到目的产物。

6.如权利要求5所述的基于阿糖胞苷结构的前药的合成方法，其特征在于：还包括下列步骤：

4)将三氯氧磷与二异丙基乙胺按照三氯氧磷∶二异丙基乙胺＝1.1～1∶1.5摩尔比的比例溶于无水有机溶剂中，冰浴下加入1摩尔比的步骤3)所得到的目标化合物，0℃反应直至TLC检测步骤3)所得到的目标化合物消失，然后按照二异丙基乙胺∶三氯氧磷＝8～15∶1摩尔比的比例加入二异丙基乙胺，按照醇∶三氯氧磷＝8～15∶1摩尔比的比例加入醇，室温搅拌12～24小时；

5)将步骤4)的反应液倒入水中，调节PH＝7，萃取，分离出的有机相干燥、纯化后得到目的产物。

7.如权利要求5或6所述的基于阿糖胞苷结构的前药的合成方法，其特征在于：步骤1)所述的酸酐选自：高酞酸酐、吡嗪二酸酐、吡啶二酸酐、噻吩二酸酐、呋喃二酸酐、吡咯二酸酐；

步骤1)所述的醇选自：甲醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇、正十一醇、月桂醇、正十四醇，正十六醇或正十八醇；

步骤1)、步骤2)和步骤4)所述的有机溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、环丁砜或吡啶。