[发明专利]二氢吡啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及通式(I)的二氢吡啶类化合物及其制备方法，包含上述化合物的药物组合物，以及该类化合物或其异构体或其可药用盐或水合物作为药物例如抗病毒药物的用途，尤其是作为用于治疗和/或预防乙型肝炎的药物的用途。

背景技术

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，世界范围内广泛流行的一种严重传染病，与肝硬化和肝癌的发生密切相关。我国是乙型肝炎高发区，1992-1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查结果表明，我国人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)携带率为9.7％，估计约1.3亿人为HBV携带者。对我国病毒性肝炎流行现状的研究发现，乙型肝炎年报告发病率从1990年的21.9/10万升高到2003年的53.3/10万，呈明显上升趋势(王晓军，张荣珍，胡苑笙等疾病监测，2004，19(8)：290-292)。慢性乙型肝炎不仅严重影响人体健康，而且给家庭、社会造成沉重的经济负担，慢性乙型肝炎已成为我国重大的公共卫生问题之一。

用于治疗慢性乙肝的药物主要有两类——免疫调节剂和核苷类DNA聚合酶抑制剂(Loomba R.，Liang T.J.，Antivir.Ther.，2006，11(1)：1-15)。前者包括：干扰素-α2b(IFN-α2b，Intron A)和聚乙二醇干扰素-α2a(peg-IFN-α2a，Pegasys)；后者包括：拉米夫定(Lamivudine，Epivir-HBV)、阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil，Hepsera)、恩替卡韦(Entecavir，Baraclude)、替比夫定(Telbivudine，Tyzeka)、替诺福韦(Tenofovir，Viread)和克来夫定(Clevudine，Levovir)。相比较而言可供临床应用的用于治疗乙肝的药物种类和数量还很少，因此不断研究开发新的安全有效的抗病毒药物，尤其是具有全新作用机制的药物具有十分重要的意义。

二氢吡啶类化合物具有广泛的生理活性，如可作为N型钙离子通道拮抗剂(US6350762)和L型钙离子通道拮抗剂(US6001857)。同时3-[4-(2-甲咪唑基[4，5-c]吡啶)戊酸]-5-(N-吡啶-2-氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶类化合物具有抗过敏、抗炎作用(US4904671)。但未见1，4-二氢吡啶类化合物抗乙型肝炎病毒的相关报道。

发明内容

本发明人发现，本发明提供的一类新颖的通式(I)的二氢吡啶化合物具有有效的抗病毒作用特别是抗乙型肝炎病毒的作用，本发明基于上述发现而得以完成。

发明概述：

本发明第一方面提供了通式(I)化合物，

其中：

R₁代表氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-链烯基、(C₁-C₆)-酰基、磺酰基；

R₂代表(C₁-C₆)-烷基；

R₃代表芳基或杂芳基，其任选被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、羧基、羟基、氨基、(C₁-C₆)-烷基氨基、(C₁-C₆)-二烷基氨基，(C₁-C₆)-酰氨基、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷氧羰基、(C₁-C₆)-氨甲酰基，其中所述烷基可被具有6-10个碳原子的芳基、卤素、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷基氨基、酰胺基取代；