[发明专利]六氢异喹啉酮类化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及新的含氮双环化合物以及它们的合成方法，具体涉及六氢异喹啉-1-酮类化合物，以及利用含有(3E，5E)-己-3，5-二烯结构的α-溴代乙酰胺与醛进行“一锅法”维悌希-狄斯-阿尔德(Wittig-Diels-Alder)反应进行合成的方法。 

发明背景 

氢化异喹啉单元作为一种优势结构存在于许多天然化合物分子和药物分子中，如yohimbine(式(VI))，alloyohimbane(式(VII))，Reserpine(式(VIII))等(Chen，F.-E.and Huang，J.Reserpine：A Challenge for Total Synthesis of NaturalProducts Chem.Rev.2005，105， 有些含有氢化异喹啉结构的多环化合物如从海洋生物Xestospongia ingens中分离得到的Madangamine A(式(IX))对老鼠白血病细胞P388、人肺癌细胞A549、脑瘤细胞U373及乳腺癌细胞MCF-7都有很强的细胞毒作用(Kong，F.；Andersen，R.J.and Allen，T.M.Madangamine A，a novel cytotoxic alkaloid from the marine sponge Xestospongiaingens J.Am.Chem.Soc.，1994，116，6007-6008)。Nelfinavir(式(X))是人工合成的含有氢化异喹啉结构的化合物，具有很强的抗HIV病毒作用，其甲磺酸盐已在临床使用Viracept(Nelfinavir Mesylate，AG1343)(Kaldor，S.W.；Kalish，V.J.etal.A Potent，Orally Bioavailable Inhibitor of HIV-1 Protease J.Med.Chem.，1997，40，3979-3985)。氢化异喹啉可由相应的氢化异喹啉酮经还原得到。所以建立合 

成氢化异喹啉酮的新方法并合成结构多样的氢化异喹啉或其相应的酮类小分子库，对于寻找具有生物活性的分子和开发新药有着重要的意义。Frankowski，K.J.等最近报道了氢化异喹啉酮类化合物的一种合成方法(Frankowski，K.J.；Hirt，E. E.；et al.Synthesis of N-Alkyl-octahydroisoquinolin-1-one-8-carboxamide LibrariesUsing a Tandem Diels-Alder/Acylation Sequence J.Comb.Chem.2007，9，1188-1192)，并把该方法用于化合物库的合成。 

利用酰胺键连接的三烯作为前体进行分子内狄斯-阿尔德(Diels-Alder)反应是构建六氢异喹啉酮类化合物十分有用的方法，它经一步反应就可建立并环双环结构，并同时确立环上多个取代基的立体化学。但是，采用这种方法时，亲二烯部分(α，β-不饱和酰基)在引入之前(α，β-不饱和羧酸)要预先合成。α，β-不饱和羧酸需要用多布纳(Doebner)反应或用佩金(Perkin)反应合成得到，或先用维悌希(Wittig)反应或用霍尔纳-沃兹沃斯-埃蒙斯(Horner 

反应式1 

-Wadsworth-Emmons)反应合成α，β-不饱和酯再进行水解得到。从醛和二烯胺出发，利用该路线(如反应式1所示)合成六氢异喹啉-1-酮类化合物，至少需 要三步反应。这种作为化合物库的合成方法，合成效率受到限制。 

发明内容

本发明目的是提供一种有效的合成六氢异喹啉-1-酮类化合物的方法，以及利用该方法，通过含有(3E，5E)-己-3，5-二烯结构的α-溴代乙酰胺类化合物和醛类化合物的取代基变化合成六氢异喹啉-1-酮类新化合物。