[发明专利]一种新的降糖组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于糖尿病治疗，通过粘膜给药快速降低体内血糖的药用组合物，属于药剂学领域。

背景技术

瑞格列奈是一种氨甲酰苯甲酸衍生物，化学名为：(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸，结构如下：

由Novo Nordisk公司研制，于1997年经FDA批准上市，能够有效的控制2型糖尿病患者进餐后的血糖波动，同时明显降低了严重低血糖的发生率，克服了磺脉类药物不能模拟正常生理状态下与饮食相关的胰岛素分泌模式(快速胰岛素分泌)而引起下餐前低血糖以及夜间低血糖的缺陷。瑞格列奈口服后大约1小时出现血药浓度高峰，所以需要在餐前服用，生物学利用度较低，其最大血浆浓度(Cmax)和血浆浓度一时间曲线下面积(AUC)随剂量增大而增大。瑞格列奈主要是通过细胞色素P45，在肝脏代谢为非活性产物，90％通过胆汁排泄到粪便中，可以用于肾功损伤的患者，但肝功能不全患者应慎用瑞格列奈。UKPDS研究显示，2型糖尿病的治疗中，如何能够在良好控制血糖的同时尽可能地保护胰岛细胞的功能就是非常重要的课题。瑞格列奈是一种相对较为理想的治疗药物，该药目前在全球大多数国家均已上市，但剂型单一，十年来只有片剂在临床使用。由于口服的肝脏首过效应，部分肝功能不全的患者对本品的使用受到了的限制。粘膜给药与传统的口服给药相比，给药方便，能随时停止；口腔和鼻腔黏膜有丰富的血管，药物可以通过毛细血管直接进入体循环，较皮肤更易为药物穿透；低酶活性，避免胃肠道酶和酸的降解作用及肝脏首过效应。而且粘膜吸收迅速，对于糖尿病患者的临床治疗而言，及时消除高血糖导致的急性并发症是提高患者生存质量的重要任务，而且如糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症糖尿病昏迷；皮肤感染、上呼吸道感染、结核、尿路感染等急性并发症：和大血管病变：如冠心病、缺血性或出血性脑血管疾病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化(下肢为主，表现为下肢疼痛、感觉异常、间歇性跛行、肢体坏疽)等慢性并发症已经成为糖尿病发展为人类第4大死亡病症的主要原因，所以开发快速起效的粘膜给药系统，对忘记服药又需要尽快降低血糖的患者是一个很好的补充，对于不愿吞咽的患者可以提供多剂型的选择；而且可以充分发挥该剂型吸收快、生物利用高、使用方便的特点，尽快消除糖尿病并发症危害，提高对糖尿病的临床干预治疗效果，为临床提供本药的新型制剂，增加用药顺应性和生物有效性，提高用药水平。该药上市时间约十年，但新制剂的开发报道不多，2005年Control Release杂志报道了该品的悬浮微球，在2005年美国专利6878,749中也公开了一种治疗糖尿病的方法，其中包括瑞格列奈的口服片剂、胶囊和混悬液配方。由于该药理化性质显示不溶于水，导致其常规片剂明显延长溶出时间，餐前服用还会受到餐时食物对药物溶出的影响，而且瑞格列奈多晶型存在也对体内吸收影响突出，为制剂研制带来困难，开发新型制剂很有必要。

本发明在现有技术的基础上，对其粘膜给药系统进行了研究，取得了意想不到的效果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服瑞格列奈现有制剂的局限性，开发一种能快速起效的通过粘膜给药的制剂。

该制剂的主要用途是二型糖尿病的治疗，优选的形式是液体形式，可以是滴剂或喷剂等。

瑞格列奈粘膜给药系统包括主药、增溶剂、吸收促进剂、pH调节剂、粘附剂、防腐剂、矫味剂等。

本发明的关键技术是采用目前已有的制剂学中提高溶解度的方法对主药在不同系统中的溶解度进行研究，；并根据口腔的生理特点，对辅料和工艺进行筛选，确定了最终处方和工艺。结果显示增溶效果好的增溶剂包括潜溶剂类如乙醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG300、PEG400和DMA等，其用量为20-50％(v/v)；表面活性剂类如吐温80、吐温60、聚氧乙烯蓖麻油、波洛沙姆等，合适的用量范围为5-15％(w/v)；潜溶剂和表面活性剂分别可以单独使用也可以联合使用。