[发明专利]环糊精组合物制备黄芪总皂苷注射液的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种黄芪制剂的制备方法，具体为一种环糊精组合物制备黄芪总皂苷注射液的方法。

背景技术

黄芪为常用中药材，具有养元，扶正去邪、养心通脉、健脾利湿之功效，现代临床广泛用于心气虚损、血脉淤阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虚湿困之肝炎等。黄芪注射液是一种常见的剂型，黄芪注射液在临床大量用于胸痹心痛症的治疗，疗效确切。经研究，其心血管系统活性主要有效成分为黄芪皂苷类，药理实验证明它与黄芪注射液疗效相当。目前临床使用的黄芪注射液尚存在含量不高、缺乏可靠质量标准、药效不易控制、临床使用会引起病人过敏等反应，使用安全性不高等不足。

现有黄芪注射液的制备方法种类比较多，例如专利号为031419275公开了一种黄芪总苷注射剂制剂及其制备方法。在该专利申请中，提供了一种含量明确、质量可控、性能稳定的黄芪总皂苷注射液的制备方法。原料使用了黄芪总皂苷，助溶剂(尤其是以丙二醇、乙醇组合为最佳，而且用量为0。5∶1-1∶0。5)，黄芪总皂苷的含量为5-50毫克/瓶，在该专利说明书中，记载到该申请制造的药物为地奥黄芪注射液。而且该注射液对犬急性心肌梗塞的保护作用进行了实验研究。直接以经提取纯化的黄芪总皂苷为原料制备成注射剂，可以提高黄芪总皂苷的含量，增加质量可控性，使黄芪制剂更有效、安全。但黄芪总苷较难溶于水，将其制备成注射剂时需要寻找合适的方法增加其溶解度。专利号为200510095308.x的专利公布了一种黄芪甲苷环糊精包含物的制备方法，主要技术方案是将黄芪甲苷制成环糊精包合物，根据剂型的需要再配以辅料制备成各类不同的剂型。但黄芪总皂苷成分复杂，除黄芪甲苷还含其它皂苷类，各种皂苷间又存在性质上的差异，实验表明，仅用上述方法先制备出环糊精包合物再配制黄芪总皂苷注射液的过程中，环糊精经过干燥且存放一段时间后再溶解于水的过程中就会出现包合不完全、原料损失大、不易制得澄清溶液、溶液不稳定、易出现沉淀等问题。

发明内容

本发明为了解决现有黄芪注射液制造过程中存在的质量控制不稳定的问题而提供了一种环糊精组合物制备黄芪总皂苷注射液的方法。

本发明是由以下技术方案实现的，一种环糊精组合物制备黄芪总皂苷注射液的方法，步骤包括，

(1)取2.4-3.0g黄芪总皂苷溶于500-1000ml乙醇中，取环糊精组合物溶于7000-9000毫升注射用水中，将黄芪总皂苷乙醇溶液加到环糊精溶液中，60℃加热搅拌至无醇味；

(2)加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯50-200g，搅拌至溶液澄清；

(3)加入氯化钠90g，搅拌溶解，活性炭处理，过滤脱炭；

(4)补充注射用水至10000毫升，精滤，灌封，灭菌。

即得黄芪总皂苷含量为0.24-0.3毫克/毫升的黄芪总皂苷氯化钠注射液。以0.27毫克/毫升为最佳。

上述制备方法中，包合所用环糊精组合物是β-环糊精和羟丙基-β-环糊精按照质量比1∶1-2混合的组合物。包合时黄芪总皂苷和环糊精组合物所用质量比为1∶4-10。聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的使用浓度为0.5％-2％或5mg/ml-20mg/ml。

以不同投料比，采用搅拌法进行包合，β-环糊精和羟丙基-β-环糊精按照质量比1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10进行组合并与黄芪总皂苷1∶1进行包合，取样测量黄芪总皂苷、黄芪甲苷含量，结果以β-环糊精和羟丙基-β-环糊精按照质量比1∶1、1∶2的组合物投料比较适宜，1∶3、1∶4、1∶5、1∶10的组合物投料与1∶1、1∶2的组合物投料比较，含量相差不是很明显，说明1∶1-2的组合物投料即可达到最佳的包合效果，随着投料比例的增加而含量变化不明显，说明部分环糊精为投料过量，未参与包合，属无效成分，因此我们确定了β-环糊精和羟丙基-β-环糊精按照质量比1∶1-2为最佳组合投料比。不同的组合物投料比包合物中黄芪总皂苷、黄芪甲苷含量及包合率如下表所示。0.2735mg/ml，为0.0921mg/ml。

表1  不同的细合物投料比包合物中黄芪总皂苷和黄芪甲苷含量及包合率