[发明专利]一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法。

背景技术

妥曲珠利(Toltrazuril)是人工合成抗球虫剂。化学名：1-〔3-甲基-4(4-三氟甲硫基苯氮基)苯基〕-3-甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6〔1H，3H，5H〕-三嗪酮，简称甲苯三嗪酮，分子式为C₁₈H₁₄F₃N₃O₄S，相对分子质量为425.4，CAS号：69004-03-1。其结构式为：

妥曲珠利为白色或类白色结晶粉末，熔点194℃，不溶于水，溶于聚乙二醇、丙二醇等有机溶剂。妥曲珠利是新型人工合成抗球虫剂，其作用机制是在球虫正常发育阶段诱导虫体细胞内质网和高尔基体发生膨胀，从而使细胞核周围空间的分布发生异常。同时，妥曲珠利还抑制球虫呼吸链酶活性，抑制球虫细胞线粒体内氧化磷酸化作用，结果导致球虫的呼吸作用受阻，从而影响虫体的正常新陈代谢，导致球虫死亡。妥曲珠利可有效杀灭包括球虫在内的多种原虫。其中对柔嫩、堆型、毒害、布氏、巨型、和缓等6种最主要的艾美耳球虫都有高效，抗球虫指数均超过180且无耐药性，属高效抗球虫药物，常用于鸡、兔、鸽、仔猪等动物的球虫感染。该药是德国拜耳公司于20世纪80年代开发的三嗪酮类抗球虫药物，由于其杀虫效果好，毒性低，在欧洲、加拿大、日本等应用广泛，但价格昂贵，在国内很少应用。

妥曲珠利的药代动力学特点是生物半衰期长。目前，妥曲珠利的上市产品以饮水剂居多，其浓度低，溶出不完全，生物利用率较低。

中国专利(CN1839845)报道了含有妥曲珠利的抗球虫溶液及其制备方法，该方法采用了液态聚乙二醇为溶剂，加入增溶剂曲拉通X-100，以增加妥曲珠利的溶解度和稳定性。该法用来制备的饮水剂采用了有机溶剂和增溶剂，成本较高，使用、运输困难，且长时间放置会出现不稳定的现象。

发明内容

本发明的目的在于提供一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法，该方法工艺简单、生产成本较低、溶解度高。

为了实现上述目的，本发明的技术方案是：一种妥曲珠利-环糊精包合物的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：

1)原料的选取：按妥曲珠利与环糊精或环糊精衍生物的摩尔比为1∶1～1∶20，选取下述二种原料：①妥曲珠利、②环糊精或环糊精衍生物(也可采用二者任意配比混合)；按妥曲珠利与碱性水溶液的配比为(0.1～1.0g)∶(5～50ml)，选取碱性水溶液，备用；

2)进行包合：

将妥曲珠利溶解于碱性水溶液中，然后在20～80℃温度条件下加入环糊精或环糊精衍生物，进行包合，得包合物溶液；

或者先将妥曲珠利加入到环糊精或环糊精衍生物中，然后加入碱性水溶液，再在20～80℃温度条件下进行包合，得包合物溶液；

3)包合物溶液中缓慢滴加酸中和至pH为6.5～7.5；抽滤，得到的固体进行干燥，粉碎，得妥曲珠利-环糊精包合物。

所述的环糊精或环糊精衍生物为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、6-O-α-麦芽糖基-α-环糊精等中的任意一种或任意二种以上的混合(含任意二种)，任意二种以上混合时为任意配比。

所述的碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或尿素等水溶液；碱性水溶液的浓度为0.01～1.00mol/L。

所述的酸为盐酸、醋酸、乳酸、枸橼酸或丙酸；酸的浓度为0.5-5mol/L。

所述的包合为研磨法、胶体磨法、高速组织捣碎法、磁力搅拌法、电动搅拌、超声法、球磨法、饱和水溶液法。

所述干燥为烘干法、减压干燥法、冷冻干燥法或喷雾干燥法。

本发明的有益效果是：

1、本发明采用制备包合物的方法来增加妥曲珠利的溶解度，使疏水性的妥曲珠利能溶于水中，增加药物的包合常数，生成的包合物质量稳定，有利于提高妥曲珠利在水中的溶解度。将本发明制备的妥曲珠利-环糊精包合物与妥曲珠利原料药、妥曲珠利与环糊精的物理混合物进行水溶性实验，其溶解度(100g水溶液中饱和溶质的量)分别为：妥曲珠利原料药0.6mg、妥曲珠利与环糊精的物理混合物15.4mg、本发明制备的妥曲珠利-环糊精包合物76.1mg；实验表明，与妥曲珠利原料药比较，本发明增溶效果提高100多倍；本发明制备的包合物具有溶解度高的特点。本发明的包合物的包合率较高。