[发明专利]青蒿素类衍生物及其应用

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及青蒿素类衍生物及其应用，具体涉及 青蒿素类衍生物(包括其光学活性体)和以该衍生物为活性成分的药物组 合物，及其用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。

背景技术：

癌症，又称为恶性肿瘤，是严重威胁人类健康的一类常见病，据统计， 2007年全球新发癌症患者约1200万，因癌症死亡760万人，每天约有2 万人死于癌症。此外，癌症的发病率还在持续上升，预计2020年全球新发 癌症患者将达1500万。药物治疗是肿瘤的主要疗法之一，特别是对出现肿 瘤转移的患者，药物治疗尤其重要。现有的化疗药物大多通过干扰细胞分 裂过程的某些环节杀死癌细胞，其作用靶点在癌细胞和正常细胞中并无本 质区别，在杀死癌细胞的同时，也会产生毒副作用。因此，研究开发新型的 抗肿瘤药物成为迫切的需要。

菊科植物黄花蒿(artemisia annual)为我国民间传统抗疟中药。青蒿素是 从黄花蒿中提取的有效抗疟药物，为含有内过氧化基团的倍半萜内酯化合 物。青蒿素作为抗恶性疟疾的药物已经广泛地得到使用，特别是对奎宁类 药物产生了耐药的疟疾有效。各种临床结果显示青蒿素(Artemisinin，ART)、 青蒿琥酯(Artesunate)和二氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DHA)是相对安全 的药物，毒副作用较小。

经长期研究发现，青蒿素及其衍生物还具有其他药理活性，特别是其 抗肿瘤作用受到了广泛关注。一些文献先后报道了青蒿素类衍生物对白血 病细胞、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤及肾 癌细胞等都有很好的抑制活性。特别是二氢青蒿素对正常人乳腺细胞没有 明显的细胞毒作用，但对人乳腺癌细胞表现出了很强的杀伤能力。在体内 抗肿瘤研究方面，二氢青蒿素可显著抑制移植性小鼠纤维肉瘤的生长。对 青蒿素类衍生物的抗肿瘤作用机理研究表明，二氢青蒿素抑制肿瘤细胞增 殖可能与其促进凋亡有关，将它作用于MCF27乳腺癌细胞24h，可观察到细 胞出现明显凋亡形态。细胞膜通透性变化是决定这种死亡方式的关键。线 粒体在许多生理和病理情况下，可作为凋亡的感受器和效应器，对细胞的 存活起重要的调控作用，线粒体跨膜电位降低时，促凋亡物质释放、caspase 激活导致细胞凋亡，青蒿素可降低细胞线粒体跨膜电位，诱导肿瘤细胞凋 亡。

本发明人设计并合成了一系列的青蒿素类衍生物，体外抗肿瘤活性筛 选结果表明，合成的化合物具有较好的抗肿瘤活性，其作用机制为诱导肿 瘤细胞凋亡。

发明内容：

本发明的目的在于提供一系列青蒿素类衍生物，并提供了其在抗肿瘤 药物中的应用。

本发明涉及定义如下的通式I的衍生物，及其光学活性体和临床上可 以接受的片剂、胶囊、注射剂、软膏等。

其中

X为O、O(CH₂)_nO、O(CH₂)_n、OCO(CH₂)_nO或OCO(CH₂)_n，n为1-5 之间的整数。

Y为

R₁～R₉为任选取代。

本发明优选X为O、O(CH₂)_nO或OCO(CH₂)_nO，n为1-5之间的整数；

Y为

R₁～R₉为任选取代。

本发明特别优选X为O，Y为并且R₁～R₉分别独立地优选 氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧 基甲基、N，N-二C₁-C₄烷基氨基、C₃-C₇环烷基的通式I衍生物，及其光学 活性体和临床上可以接受的片剂、胶囊、注射剂、软膏等；