[发明专利]喹啉类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明属药物化学技术领域，涉及喹啉类衍生物及其制备方法，还涉及该类衍生物在制备治疗分支杆菌感染药物中的应用。

背景技术：

结核分支杆菌是一种在世界范围内广泛分布而且可能致命的感染性病原体，其中最常见导致的疾病是肺结核。据世界卫生组织估计，全世界每年超过八百万人感染肺结核，并且每年有两百万人死于肺结核。自1882年3月24日结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis，TB)被发现以来，人类一直努力探讨消灭结核分支杆菌的途径，20世纪50年代，由于Schatz、Bugie和Waksman建立的化疗方法，使结核病的流行得到了一定的控制。但是，由于不断增加的多重耐药性菌株的出现以及HIV患者伴有结核病的发生，致使结核病成为世界上仅次于AIDS的成人感染性死亡的主要原因。自从40年前发现了利福平的抗结核活性以来，由于缺乏市场机遇，几乎没有新的治疗结核药物被开发出来。近期由于结核病受到人类高度的重视以及全球公共健康需求的增加，结核病治疗领域的研究得到迅速发展，因此，新型抗结核药物的研发已成为当务之急。

发明内容：

本发明的目的在于提供取代的喹啉衍生物，其制备方法和抗结核病的医药用途。

本发明人依据比利时Trufot-Pernot C等研究人员发明的TMC-207为参照，对其进行结构修饰和改造设计，合成了一系列结构新颖的新型喹啉类抗结核药物，并对所合成的化合物进行生物活性测试，发现了部分抗结核活性较好，且较少出现其它毒副作用，从而对该类化合物进行了深入细致的研究，完成了本发明。

本发明涉及结构如通式(Ia)或通式(Ib)或通式(Ic)所示的化合物和它的制备方法以及应用，包括R或S的任何立体异构体或其消旋体或旋光异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐或水合物，通式(Ia)、通式(Ib)和通式(Ic)如下：

其中：

R¹是氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；

p是等于0至4的整数；

R²是氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下示所示基团其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；

R³是烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基；

q是等于0至4的整数；

R⁴和R⁵分别独立地为氢、烷基、苄基、咪唑基、吗啉基或N-甲基哌嗪基；或者R⁴和R⁵与它们所连接的N可一起形成选自下列的基团：吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，所述基团可任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代。

R⁶是氢、卤素、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者两个R⁶基团可一起形成式＝C-C＝C＝C-所示二价基团；

r是等于0至5的整数；且R⁷是氢、烷基、Ar或Het。

烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烷烃；或者是具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或者是连接在具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基上的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中每个碳原子可任选被卤素、羟基、烷氧基或氧代基取代；

Ar是选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基、四氢萘基，所述基团分别任选被1、2、或3个取代基取代，每一取代基独立的选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一或而烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羧基、氨基羧基、吗啉基和一或二烷基氨基羧基；