[发明专利]一种血管新生抑制肽及其在制备血管新生药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的抗血管新生蛋白多肽—PR8(氨基酸序列为NNRGDFRW)，以及该肽在治疗和/或预防血管新生相关疾病等领域的应用。

背景技术

血管新生是指在原有血管的基础上产生新血管的过程，血管新生是一复杂的过程，主要包括内皮细胞增殖、迁移、侵袭、成管等几个关键步骤。

1971年，哈佛大学医学院Judah Folkman首次提出通过抑制血管新生来抑制肿瘤的生长和转移。肿瘤在没有养分的供应下，只能长到2—3立方毫米。如果有新生的血管与其相连，肿瘤获得营养物质与氧气，便能以几何级数迅速生长；同时肿瘤细胞还可以通过新生的血管转移到其他器官，发生肿瘤转移，导致人体死亡，因此，肿瘤的生长与转移依赖于血管新生。

由于肿瘤种类繁多，而且肿瘤细胞生长快，易对药物产生耐药性。而血管的内皮细胞由于遗传稳定，突变概率相对小得多。理论上应用抗血管新生药物较难产生耐药性，而且抗血管新生药物具有广谱的抗肿瘤活性。

除了肿瘤之外，关节炎、银屑病、糖尿病性视网膜病变及老年黄斑病变等眼科疾病等都涉及血管新生。

G蛋白偶联受体124(G protein—coupled receptor—124)，是人类G蛋白偶联受体超家族中的一员，含有长的氮—末端，又名肿瘤内皮标记(Tumorendothelial marker 5)。G蛋白偶联受体—124在人体第8号染色体的p12位，含1331个氨基酸。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种抗血管新生的蛋白多肽及其活性片段、衍生物和类似物。

本发明的另一个目的在于提供一种抗血管新生的蛋白多肽及其活性片段、衍生物和类似物在制备治疗与血管新生异常相关的疾病的药物中的用途。

本发第一个方面，提供抗血管新生的蛋白多肽，是人G蛋白偶联受体124(GPCR124)来源的含有8个氨基酸的肽片段，分子量为1064.8，命名为PR8，氨基酸序列为NNRGDFRW。

本发明还提供了上述抗血管新生的蛋白多肽的保守性。

本发明的第二个方面，提供编码这些多肽的多核苷酸片段，该多核苷酸包括一核苷酸，该核苷酸与选自下列一组核苷酸序列有至少70％同源性：(1)编码上述抗血管新生蛋白PR8的多核苷酸；(2)与多核苷酸(1)互补的多核苷酸；

本发明的第三方面，本发明的蛋白多肽或其一部分可以治疗和/或治疗预防血管新生方面引起的疾病。

如本发明所用，“新的抗血管新生蛋白多肽”PR8是指抗血管新生蛋白多肽中基本上不含天然与其相关的其它蛋白、脂类、糖类或其它物质。

本发明提供了一种新的多肽——抗血管新生多肽PR8。本发明的多肽可以是化学合成的产物，或使用重组技术从原核或真核宿主(例如，细菌，酵母，高等植物，昆虫和哺乳动物细胞)中产生。根据重组方案所用的宿主，本发明的多肽可以是糖基化的，也可以是非糖基化的。

本发明的多肽还可以包括或是不包括起始的甲硫氨酸残基。

本发明还包括抗血管新生蛋白多肽PR8的片段、衍生物和类似物。如本发明所用，术语“片段”、“衍生物”和“类似物”是指基本上保持本发明的抗血管新生蛋白多肽PR8相同的生物学功能或活性的多肽。本发明多肽片段、衍生物和类似物是指：(I)这样一种，其中一个或多个氨基酸残基被保守或非保守氨基酸残基(优选的是保守氨基酸残基)取代，而且取代的氨基酸可以是也可以不是有遗传密码子编码的；或者(II)这样一种，其中一个或多个氨基酸残基上的某个基团被其它基团取代包含取代基；或是(III)这样一种，多肽与另一种化合物(比如延长多肽半衰期的化合物，例如聚乙二醇)融合；或者(IV)这样一种，其中附加的氨基酸融合进多肽而形成的多肽序列(如前导序列或分泌序列或用来纯化此多肽的序列或蛋白原序列)。通过本文的阐述，这样的片段、衍生物和类似物被认为在本领域技术人员的知识范围之内。

“同源性”是指同一祖先来源的物种间生物进化距离的远近，主要反应在核苷酸或是氨基酸上。通常将序列排列起来，以获得最大限量的匹配，“同源性”本身具有本领域认识的意义并且可用公开的技术计算。该术语“同源性”为技术人员周知。测定同源性或形似性的方法以按规则编在计算机程序中，任选的、用于测量两个序列间的同源性或相似性的计算机程序方法包括(但不限于)GCG程序包。