[发明专利]一种拉米夫定酯注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于中药制剂技术领域，涉及拉米夫定酯注射制剂，更具体的说，是一种拉米夫定酯注射液及其制备方法。

背景技术

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一种世界性疾病发展中国家发病率高，据统计全世界无症状携带者(HBsAg携带者)超过2.8亿，我国占1亿以上。多数无症状其中1/3出现肝损害的临床表现。特点为起病较缓，以亚临床型及慢性型较常见无黄疽型HBsAg持续阳性者易慢性化。本病主要通过血液及日常生活密切接触传播，另一方式为母婴传播乙肝疫苗的应用是控制和预防乙型肝炎的根本措施。

拉米夫定酯(Adefovir)为腺嘌呤核苷类似物，它可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，作为DNA链的终止物抑制DNA聚合酶，终止DNA链的合成，而使病毒的复制受到抑制。拉米夫定酯还可以诱导内生性α-干扰素，增加自然杀伤细胞(NK)的活力和刺激机体的免疫反应。因此有较强的抗HIV、HBV及疱疹病毒的作用。Adefovir dipivoxil为拉米夫定酯的口服制剂。在治疗慢性乙肝时，其药量是治疗HIV感染的10％到25％，且毒副作用较小。

拉米夫定酯水溶性差，几不溶于水，又非亲脂性物质。该成分的这一特殊物理性质几乎成为将其开发成药品过程中的一个瓶颈，无论是口服还是注射给药，制剂的研制极其迟缓，我们在实验研究中发现，如下的问题：

(1)拉米夫定酯在上述公开的溶剂中溶解度是极其有限，即使在溶解作用较好的乙醇中溶解度也仅为0.25％(g/100ml)左右，而且在加一定量水稀释时即有沉淀析出。

(2)上述发明专利中提到的注射剂，用丙二醇-乙醇为溶媒，仅提到混合溶媒之间的配比，未提到药物和混合溶媒之间的配比。因这类注射剂临床使用时不能直接注射，而是需要用注射用水，氯化钠或葡萄糖输液稀释后给药，如在制剂处方中对药物与非水溶剂比例非水溶剂在处方中的比例不加以限定和不添加适当助溶剂以提高溶液稳定性，当临床用适当溶媒稀释使用时，即会出现溶液浑浊无法给药等问题，很难达到注射给药的要求。

(3)上述发明公开的实施例1中，采用100％非水溶剂溶解拉米夫定酯得到了所述注射液。但我们在实验研究中发现，上述注射液在加入注射用水至10ml时溶液即出现浑浊，达不到注射给药的要求。实验证明：非水溶剂确实能提高拉米夫定酯的溶解度，但在注射剂处方中必须与拉米夫定酯、水、助溶剂以合理的配比，经适当的步骤和方法制备，才能够获得符合注射给药要求的注射液。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷与不足，提供一种可以用任意比例的注射用水、氯化钠或葡萄糖输液稀释，而保持溶液澄明度的拉米夫定酯注射液及其制备方法。

本发明的目的是通过下述技术方案来实现：

本发明的拉米夫定酯注射液，由拉米夫定酯、非水溶剂、助溶剂和注射用水组成，其中拉米夫定酯与非水溶剂的重量体积比(g/ml)为1∶10-100，优选1∶15-60，非水溶剂在处方中的用量比为20～60％(v/v)，助溶剂用量为1～20％(w/v)，每支注射液中含拉米夫定酯0.5或1.0g/ml。

本发明所述的溶解拉米夫定酯用非水溶剂是指生理可耐受的乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(200，400)等溶剂中的一种或几种的混合溶剂。

所述助溶剂包括葡萄糖、山梨醇、甘露醇等，最好为葡萄糖或山梨醇。

特别需要强调的是拉米夫定酯与非水溶剂的比例，这点对于制备保持溶液澄明度，符合注射给药要求的注射液来说是至关重要的。如拉米夫定酯所占比例过大，则原料药在非水溶剂中会达到饱和浓度，当制备过程中加处方量的水稀释时溶液即会出现不同程度的浑浊现象，导致过滤困难和不必要的原料浪费以及影响注射液中药物含量恒定等情况，增加生产难度；拉米夫定酯比例过小，则会不必要地增加非水溶媒用量，影响临床用药安全性。

我们通过大量的处方筛选试验，摸索出既可提高拉米夫定酯溶解性，又可以满足注射用药要求的合理的制剂处方和制备方法，通过使用适量的非水溶剂和助溶剂，增加拉米夫定酯的溶解度和保持溶液的稳定性，避免在临床稀释使用时出现溶液浑浊、无法给药等问题的发生，尽可能降低非水溶剂的用量，提高了原药浓度，增加了临床使用的安全性。

本发明提供的处方和技术生产的注射剂，可以用任意比例的注射用水，氯化钠或葡萄糖输液稀释，而保持溶液的澄明度，适合静脉注射给药。

本发明提供拉米夫定酯注射液规格为2ml、5ml，每种规格注射液拉米夫定酯含量为0.5或1mg/ml。