[发明专利]骨诱导材料及其制备方法和应用

说明书

【技术领域】

本发明涉及骨组织修复材料，尤其涉及一种骨诱导材料及其制备方法和应用。

【背景技术】

骨是仅次于血液最为常见的通过移植来修复的组织。在美国，每年有超过50万例骨移植手术。全球每年在骨科、神经外科和牙科为修复骨缺损进行的骨移植手术高达220万例。在脊柱外科的应用约占骨移植手术总数的一半。随着人口的老龄化，需要治疗的脊柱退行性病变病例的激增，骨移植在脊柱外科的应用正在迅速增加。骨移植是用来治疗超过机体愈合能力的骨缺损和进行椎体间骨性融合的外科方法。在脊柱外科，脊柱手术后都面临维持脊柱稳定的问题；在手术节段椎体间或脊柱后外侧横突间植入骨融合材料是恢复和维持脊柱长期稳定性的有效方法。椎间融合器(interbody fusion cage)和骨移植材料联合应用是治疗单节段脊柱退行性病变的推荐术式。椎间融合器是椎间盘去除后，放置在相邻椎体间来稳定脊柱和恢复椎体间高度的中空结构。骨移植材料就放置在椎间融合器中间的空隙，通过骨性愈合连接相邻椎体，维持脊柱的长期稳定。

目前所使用的骨移植材料有自体骨、同种异体骨和合成骨替代物。自体骨是骨移植物的金标准，但来源有限，获取时会给机体造成新的损伤；同种异体骨来源广泛，但有免疫排斥和传播疾病的危险。上述这些不足限制了它们在临床的广泛应用。为了满足临床需求，不断有新的合成骨替代材料得到开发和利用。这包括天然材料，多聚物、生物活性陶瓷和几种促骨生长因子。促骨生长因子因其强有力的诱导或促进骨生长的能力正受到广泛的研究和应用。其中，骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)是目前已知唯一能诱导干细胞成骨分化的最强有力的促进骨发生的生长因子。BMPs水溶液注射到体内成骨位点会很快被机体清除，达不到有效成骨。BMPs只有与载体组成缓释系统，维持在局部持续有效释放，才能取得成骨效果。重组人骨形态发生蛋白-2(rhBMP-2)和牛可吸附I型胶原海绵(absorbable collagen sponge，ACS)组成的缓释系统已被美国食品和药品管理局(FDA)批准作为椎间融合器的骨诱导填充材料用于腰椎前路手术。BMP-2/ACS缓释系统已被美国枢法莫公司开发成系列产品，以INFUSE商品名推向市场，与椎间融合器(LT-cage)一起用于腰椎前路融合。大量长期的临床研究表明rhBMP-2/ACS缓释系统用于腰椎前路融合明显好于自体骨移植物。这表明BMPs与恰当的载体结合有望取代自体骨成为新的骨移植金标准。然而，rhBMP-2/ACS缓释系统也存在明显的不足。这种缓释系统在体内是通过被动的简单扩散来进行释放，存在初始的爆发性释放；这导致可控缓释效果并不显著，活性因子的大量使用和浪费，以及成骨范围不宜局限。由于解剖位置的关系，rhBMP-2/ACS缓释系统在腰椎使用并没有明显的并发症；但在其他部位时并发症的发生率相当高，表现为广泛软组织血肿，异位成骨压迫重要结构和骨过度吸收。这些并发症都归因于BMP-2的过量释放。因此，当前急需解决的问题是寻找新的载体材料，使BMPs通过材料降解而产生主动可控释放，降低或消除并发症的发生，拓广BMPs在骨科的应用领域。中国专利文献CN02114509.1虽然公开了一种以动物纤维蛋白为载体的骨修复材料，但是该材料仍存在缺陷，它不能保护BMPs免受抑制和降解，不能有效提升BMPs的生物活性。

【发明内容】

本发明要解决的技术问题之一是提供一种骨诱导材料，能微量、高效和平稳地缓释BMPs，并有效提高BMPs的生物活性，只需较少量BMPs，就可维持BMPs有效长期释放。

本发明要解决的技术问题之二是提供一种骨诱导材料的制备方法。

本发明要解决的技术问题之三是提供本发明骨诱导材料在骨移植中的应用。

为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现：

在本发明的一个方面，提供了一种骨诱导材料，包括骨诱导因子和载体，所述骨诱导因子包含骨形态发生蛋白或碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblast growth factor，bFGF)，所述载体主要由纤维蛋白原(fibrinogen)、纤维结合蛋白(fibronectin)、肝素、纤维蛋白稳定因子(fXIII因子)、凝血酶及氯化钙经相互作用形成凝胶基质，所述骨诱导因子通过与肝素的结合被包埋于该凝胶基质中。

优选的，所述纤维蛋白原与纤维结合蛋白的摩尔比为1～10∶1；所述纤维结合蛋白与肝素的摩尔比为1～10∶1。