[发明专利]左氧氟沙星半水化合物的制备工艺

说明书

技术领域

本发明公开了一种左氧氟沙星半水化合物制备过程中的制备工艺。

背景技术

左氧氟沙星(Levofloxacin)是日本第一制药公司开发的高效、广谱、低毒 的抗菌氟喹诺酮类药物，其化学名为(-)-(S)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4- 甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3，-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(CAS 登记号100986-85-4)。左氧氟沙星包括无水左氧氟沙星和左氧氟沙星水合物， 无水左氧氟沙星有多晶现象，其晶型有α型、β(b)型和γ(g)型三种，而左 氧氟沙星水合物包括左氧氟沙星半水化合物和左氧氟沙星一水化合物，其晶 型属于假多晶型。左氧氟沙星晶型并非固定不变，它们在一定条件下可以相 互转化。在连续受热情况下，假多晶型左氧氟沙星半水化合物经脱水会依次 先后转化为γ(g)型、β(b)型和α型无水左氧氟沙星，而γ(g)晶型无水左 氧氟沙星通过吸收空气中的水分又可以转化为假多晶型左氧氟沙星半水化合 物。左氧氟沙星常用的稳定晶型为左氧氟沙星半水化合物，外观为淡黄色针 状结晶性粉末，结构式如I所示：

美国专利US20060276463A1公开了一种左氧氟沙星半水化合物制备过程 中的结晶工艺。先将制得的左氧氟沙星粗品用卤代烃(氯仿、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷)、烃(正己烷、环己烷、甲苯)、酯(乙酸乙酯、乙酸甲酯)中的一种 或它们的混合溶剂于30～100℃时溶解，然后加入三乙胺和一定量的水，降温 到30℃时析晶。

欧洲专利EP145194B1也公开了一种左氧氟沙星半水化合物制备过程中的 结晶工艺。先将合成的左氧氟沙星粗品用一种极性溶剂(如：PGME、DMA或 DMSO)于70～120℃时溶解，然后在60～80℃时滴加含有3～4％(v/v)水的异丙醇， 然后于0～20℃时析晶。

WO2006030452A1也公开了一种左氧氟沙星半水化合物制备过程中的结晶 工艺。先将制得的左氧氟沙星粗品用甲苯-氯仿混合溶剂预先处理，然后减压 浓缩至干，加异丙醇溶解，于60～90℃时滴入一定量的水(水量为异丙醇的 12～20％，v/v)，然后降温到15～30℃时析晶。

此外，WO2006048889、美国专利US20070244317A1与US20070244318A1 先后公开了类似的左氧氟沙星半水化合物制备过程中的结晶工艺，即先用非 水溶性有机溶剂萃取水溶液中的左氧氟沙星，然后在40℃以下、600～650mmHg 压力下将萃取液减压浓缩至干，加入含有1～5％(v/v)水的四氢呋喃，于40～70℃ 打浆均匀，再降温到-5～15℃进行析晶。

通过对以上专利文献的分析，归纳起来主要存在以下缺陷：第一，在工 业化生产过程中操作程序比较复杂，生产周期较长；第二，采用的有机溶剂 沸点较高，回收时不仅能耗大，而且难于回收；第三，采用卤代烃、DMSO和 DMA作为有机溶剂，排入废水中不仅微生物难降解，而且对微生物的生长会起 到抑制甚至中毒作用；第四，采用极性太强和极性太弱的有机溶剂来结晶纯 化合成的左氧氟沙星粗品，不利于左氧氟沙星半水化合物成品质量与收率的 提高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种 左氧氟沙星半水化合物的制备工艺，其采用极性温和的含水溶媒体系对左氧 氟沙星粗品进行结晶，使左氧氟沙星半水化合物的色泽好，几何外形更为均 一、晶型更为完整。

为此，本发明采用如下的技术方案：左氧氟沙星半水化合物的制备工艺， 左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪发生缩哌反应，生成左氧氟沙星粗品，其特征在于 将左氧氟沙星粗品溶解于由水和有机溶剂组成的溶媒体系中，所述的有机溶 剂选用正丁醇、异丁醇、2-丁醇和叔丁醇中的任一种或者多种，然后进行脱 色、过滤、结晶、养晶、抽滤、漂洗、干燥，制得几何外形更为均一、晶型 更为完整的针状左氧氟沙星半水化合物晶体。采用本制备工艺不仅能将合成 得到的左氧氟沙星粗品转变为几何外形为更为均一、晶型更为完整的针状左 氧氟沙星半水化合物，而且该化合物色泽好、溶解性好，制剂进入人体后的 生物利用度高。

作为对上述技术方案的进一步完善和补充，本发明采取以下技术措施：

上述的制备工艺，有机溶剂优选正丁醇，溶媒体系中水的重量百分含量 为2～30％，优选5％～15％。