[发明专利]含硒五肽化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于人工酶领域，特别涉及含硒五肽(RGURN)化合物，及该含硒五肽化合物模拟谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)在制备药物中的应用。

背景技术

在分子水平上模拟酶活性部位的微环境，吸收酶中对催化起主导作用的因素，设计和合成较天然酶简单的蛋白分子或非蛋白分子，即设计人工模拟酶是当今自然科学领域中的前沿课题之一。人工酶分子具有与天然酶媲美的催化功能，而且稳定性又大大提高，在化工、酶学、医药学等领域具有广阔的应用前景。为此，美国和欧洲国家都把对酶的人工模拟列入未来研究的发展规划。

谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)是生物体内重要的含硒酶。它具有优良的抗氧化性质，对治疗和预防白内障、克山病、心血管病、炎症及癌症等疾病具有很大潜力。但由于该酶不稳定，来源有限，分子量大会引起人体免疫反应等缺点，极大限制了该酶在医药学方面的开发和应用。对GPX的人工模拟可克服天然酶的上述弱点，并引起科学工作者的广泛重视。Ebselen是人工模拟的GPX的突出代表，其催化机制及生物学活性已被详细研究过。动物实验表明，Ebselen具有广谱抗炎活性，对糖尿病、肿瘤、心血管疾病均有疗效。但作为药物，Ebselen最大缺点是活性低、水溶性差。目前含硒模拟酶，通常采用对甲基苯磺酰氟为羟基活化试剂，引入催化基团Sec，这种制备模拟酶的方法增加了合成步骤，使副产物增加，合成效率下降，生产成本变大。

发明内容

本发明的目的是提供一种全新的含硒五肽化合物，具有以下结构式：

该含硒五肽化合物的氨基酸序列为Arg-Gly-Sec-Arg-Asn。

本发明含硒五肽化合物(简称RGURN)中的催化基团硒代半胱氨酸(Sec)通过化学法直接合成，不需要用对甲基苯磺酰氟活化羟基，使操作简化，降低了成本，而且提供的含硒五肽克服了Ebselen的弱点，解决其水溶性差，并展示出较高的GPX活力。

将本发明的含硒五肽化合物，通过常规技术与可药用载体或辅料制备药物组合，这种药物组合可以采用多种制剂形式，可以是液体制剂、注射剂、颗粒剂、片剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、眼用制剂、缓释控释制剂、靶向制剂等。

本发明另一个目的是提供全新的含硒五肽化合物在制备治疗因自由基紊乱诱发的疾病的药物中的应用。

本发明研究发现，该含硒五肽化合物(RGURN)具有多种药物活性，可以用来治疗多种疾病。

通过利用各种药理模型对本发明进行了测试，发现含硒五肽化合物(RGURN)可以用于治疗心脑血管疾病、肝脏损伤、糖尿病、白内障、风湿与类风湿性疾病、肿瘤等自由基紊乱诱发的疾病。

本发明的有益之处是：

1、设计合理，制备方法简单，合成步骤少，产率高，可扩大生产。

2、五肽RGURN以硒代半胱氨酸为催化基团。

3、本发明制备的五肽RGURN GPX活力高，为世界上知名的小分子GPX模拟物PZ51的11倍。

4、五肽RGURN作为药物可克服天然GPX不稳定，活性低、水溶性差，来源有限，分子量大会引起人体免疫反应，不易过膜等缺点。

5、最佳pH值五肽RGURN稳定。

6、它具有优良的抗氧化性，对治疗和预防白内障、心血管病、炎症及癌症等具有非常大的应用潜力。

综上所述，本发明所述的RGURN制备工艺简单，产率高，可大量生产，且五肽RGURN GPX活性高、稳定性好、能有效治疗白内障。同时可克服天然酶用作药物产生的免疫原性大，过膜困难，不稳定等缺点。因此，在医药上具有巨大的应用潜力。

附图说明

图1为RGURN的结构表征。

图2为RGURN的最适pH和温度。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明进行简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。

实施例1本发明含硒五肽化合物的制备

1、RGURN的制备过程：

1)利用β-氯-丙氨酸和Na₂Se₂合成出硒代半胱氨酸(Sec)；2)硒代半胱氨酸和PMB-Cl及Fmoc-O-succinimide反应生成硒代半胱氨酸衍生物；3)利用Fmoc固相多肽合成法直接合成了五肽。

(1)硒代半胱氨酸的制备