[发明专利]一种制备5-氮杂-2’-脱氧胞苷及其中间产物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-氮杂-2′-脱氧胞苷的制备方法，涉及新的氮杂胞嘧啶脱氧核苷，它是用于制备5-氮杂-2′-脱氧胞苷的中间体，还涉及制备该新的氮杂胞嘧啶脱氧核苷的方法。 

背景技术

5-氮杂-2′-脱氧胞核苷，即地西他滨(decitabine)，化学名为：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，是由美国SuperGen公司开发，用来治疗骨髓增生异常综合征等的药物。5-氮杂-2′-脱氧胞核苷的分子结构式如下式1所示： 

地西他滨作为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DAN的甲基化过程，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡。在肿瘤细胞内，地西他滨被脱氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸盐的形式与DNA参合。高浓度的地西他滨掺合可抑制DNA合成诱导细胞死亡，发挥其细胞毒性作用；低浓度的地西他滨掺合可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基化转移酶共价结合，使DNA甲基化转移酶失活但不会导致细胞死亡。地西他滨除对骨髓增生综合症有疗效外，同时对镰状细胞性贫血、髓性白血病以及一些实体瘤也有疗效(胡艳玲，中国药学杂志，2008，02：81-84)。 

迄今为止，已有多篇文献公开了多种合成5-氮杂-2′-脱氧胞苷的方法，主要如下： 

J.Pliml，等(Collection of Czechoslovak Chemical Communications，29：2576-8，1964)报道了通过制备1-(2′-脱氧-3′，5′-二-O-对甲基苯甲酰氧基-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氮杂胞嘧啶为中间体制备2′-脱氧-D-阿拉伯糖基-5-氮杂嘧啶的方法。该方法采用环化制备氮杂胞嘧啶环的方法首次合成了5-氮杂-2′-脱氧胞嘧啶核苷的α、β混合物，该方法合成路线如Scheme3所示： 

在该方法中，起始原料2-脱氧核糖衍生物的制备工艺较难，不易获得，且制备得到的5-氮杂-2′-脱氧胞嘧啶核苷为α、β混合物，该文献没有进一步提供获得高纯度的β异构体即(地西他滨)的方法。 

另一篇文献(DE2012888，及Nucleosides Nucleotides，1987，6：393)报道了采用3，5-二-O-对甲基苯甲酰基-2-脱氧-1-氯代核糖与硅烷化的氮杂胞嘧啶对接制备1-(2′-脱氧-3′，5′-二-O-对甲基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氮杂胞嘧啶，再进一步制备得到5-氮杂-2′-脱氧胞嘧啶核苷的方法。该方法合成路线如Scheme4所示： 

Michael W.等(The Journal of Organic Chemistry，1970，35，2：491-495)报道了以3，5位乙酰化保护的1-氯-2-脱氧-D-阿拉伯呋喃糖和硅烷化的氮杂胞嘧啶反应制备乙酰化的5-氮杂-2′-脱氧胞嘧啶核苷后，进一步水解后分别制备了1-(2′-脱氧-α-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氮杂胞嘧啶和1-(2′-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氮杂胞嘧啶。该方法应用规模小，操作比较复杂，且需要采用柱层析分离的方法，收率较低，不适合工业化大生产。该方法合成路线如Scheme5所示： 

另一篇文献(J.Org.Chem.1986，51：3211-3213)报道了下述合成路线(Scheme6)： 

该方法中使用了特殊结构的保护基来保护2-脱氧糖作原料与硅烷化的氮杂胞嘧啶来制备相应的中间体，进而制备5-氮杂-2′-脱氧胞苷，该保护基试剂为非常用试剂，价格昂贵，在核苷合成中很少应用，产品工业化的成本高，不适合工业化大生产。 

此外，季竞竞等(中国医药工业杂志，2007，38(7)：468-469)报道了用1，3，5-三-O-乙酰基-2-脱氧-D-核糖与硅烷化保护的5-氮杂胞嘧啶，在三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)作为催化剂条件下，反应制得1-(3，5-二-O-乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶，再进一步用氨甲醇氨解制得5-氮杂-2′-脱氧胞苷，该方法中使用到的部分试剂毒性及刺激性大，难以适应药品工业化生产的要求，该合成路线如Scheme7所示。