[发明专利]一种制备利伐斯的明的方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备利伐斯的明的方法及其中间体。

背景技术

利伐斯的明(Rivastigmine，又称作卡巴拉汀)的化学名称是：(S)-N- 乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]氨基甲酸苯酯，是由诺华(Novartis) 制药有限公司开发的一种用于治疗阿尔茨海默症的药物，其通过选择性抑 制大脑皮层及海马区的乙酰胆碱酯酶，达到治疗目的。FDA于2000年4月 批准上市。其结构如图1所示：

DE 3805744公开了其合成方法：

方法中利用了乙基甲基氨基甲酰氯与二甲氨基乙基苯酚反应得到消旋 产物，然后用(+)-O，O′-二对甲苯甲酰-(D)-酒石酸拆分得到S构型化合物。

WO2005061446公开了另一种制备方法，主要是3-乙酰基苯酚经过缩合， 还原，甲基化，然后与乙基甲基氨甲酰氯再拆分得到S构型利伐斯的明。

WO03101917公开了利用二甲氨基乙基苯酚与N-乙基-N-甲基-4-硝基苯 甲酰胺反应，得到产物，同样采用了(+)-O，O′-二对甲苯甲酰-(D)-酒石酸 进行拆分。

WO2004037771公开了首先利用S-(+)-樟脑磺酸将反应中间体二甲氨基 乙基苯酚拆分得到S构型的产物，然后与乙基甲基氨甲酰氯反应得到产物 的方法。

CN1486973同样是利用S构型的二甲氨基乙基苯酚与乙基甲基氨甲酰氯 得到较高光学纯度的利伐斯的明。

现有方法中大都采用了乙基甲基氨甲酰氯，乙基甲基氨甲酰氯的制备 操作手续复杂，化学稳定性较差，对反应条件和设备要求较高，因此，制 备成本高，在工业化生产中有一定的局限性。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种制备利伐斯的 明的方法，还提供制备利凡斯的新化合物中间体。本发明提供的制备利伐 斯的明的新方法，没有使用制备成本高、化学稳定性差的乙基甲基氨甲酰 氯，降低了制备成本，在工业生产中具有很大的应用价值。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种制备式(1)所示化合物的方法，由式(2)所示化合物与 CH₃X或CH₃CH₂X在碱存在条件下反应。

其中：X为合适的离去基团；R为甲基或乙基；R为甲基时，与CH₃CH₂X 反应；R为乙基时，与CH₃X反应。

所述X优选卤素，进一步优选为Cl、Br或I。

所述碱为醇或胺的金属盐、金属氢化物、氢氧化物、金属氧化物、碳 酸盐、碳酸氢盐，优选为钠氢或碳酸钾。

作为更进一步优化，所述反应在有机溶剂中进行。所述有机溶剂为苯、 甲苯、二甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷中的一种或其任意比混合物。

上述反应中，所述式(2)所示化合物由式(3)所示化合物拆分制得， 或由光学活性的式(7)所示化合物制得。

R为甲基或乙基。

由式(3)所示化合物拆分制得式(2)所示化合物的反应过程中，拆分 剂为S-(+)-樟脑磺酸或(+)-O，O′-二对甲苯甲酰-(D)-酒石酸；溶剂为甲 醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或其混合物。

由式(7)所示化合物制得式(2)所示化合物的方法是，式(7)所示化合 物与式(5)所示化合物或式(6)所示化合物反应制得。

式(7)所示化合物与式(5)所示化合物反应过程，反应溶剂为苯、甲 苯，二氯甲烷或三氯甲烷，反应温度为30℃-120℃，优选50℃-100℃。

式(7)所示化合物与式(6)所示化合物反应过程，在碱存在的惰性溶 剂中进行，所述惰性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、 1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷中的一种或其任 意比混合物；所述碱为金属氢化物、氢氧化物、金属氧化物、碳酸盐、碳 酸氢盐、有机碱或其组合。所述有机碱为有机胺类、胺的金属盐或其组合。

所述式(3)所示化合物由式(4)所示化合物反应制得