[发明专利]C-糖苷衍生物的制造方法及其合成中间体

说明书

技术领域

本发明涉及Na⁺-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，特别是涉及在胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病及包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗以及这些疾病的预防中有用的C-糖苷衍生物的制造方法及其合成中间体。

背景技术

已知以式(1)表示的C-糖苷衍生物及其盐(以下也称“化合物(1)”或“式(1)的化合物”)在胰岛素依赖型糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病及包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗以及这些疾病的预防中是有用的(专利文献1)。

参照专利文献1中所记载的参考例和实施例可知，专利文献1中所记载的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的制造方法是以反应式(1)表示的方法。概括地来说，是如下的方法：使用按照所述文献的参考例37合成的[1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氯苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷，如所述文献的实施例65所述地使其反应而获得(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-0-苄基-D-葡糖醇，再按照所述文献的实施例100使所得的化合物反应，从而合成作为目标的(1S)-1，5-脱水-1-C-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇。

反应式(1)

然而，如果要通过专利文献1中所揭示的方法制造以式(1)表示的C-糖苷衍生物，则如本说明书中后述的参考例1所示，该方法在收率方面和成本方面在工业上都无法令人满意。

例如，如后所述，包含生成物的收率低的步骤，例如收率达到约50％左右或低于50％的步骤，作为最终产物的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的自作为起始原料的化合物(8)的总收率甚至不到7％，所以作为医药品的制造中在收率方面、成本方面存在问题，工业上无法令人满意。另外，不仅作为一部分的操作，需要采用柱色谱法的纯化，而且作为该纯化的溶剂的一部分，使用氯仿。这样的溶剂的使用在环境保护方面存在问题，特别是要在工业上实施该操作时存在各种限制，不得不说该方法是在有效的医药品提供方面存在问题的方法。

此外，已知将苄基糖转化为三甲基硅烷基糖并加成后脱保护并乙酰基化的改良法，其所针对的化合物虽然结构与式(1)的化合物不同，但具有与式(1)的化合物共通的结构(专利文献2)。并且，专利文献2中记载，通过该方法，总收率从1.4％改善至6.2％。然而，改良后的制造方法也停留于工业生产上无法令人满意的6.2％的低收率。

专利文献1：国际公开第2004/080990号文本

专利文献2：国际公开第2006/006496号文本

发明的揭示

本发明的目的在于提供高收率且低成本，也符合环境保护的要求，在工业上有利的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的制造方法及以该衍生物的制造为目的的有用的合成中间体。

为了实现目的，本发明人对于化合物(1)的工业化制造方法进行认真研究后发现，通过使用规定的合成中间体，完全不需要采用柱色谱法的纯化，可以避免氯类溶剂的使用，而且能够制造总收率提高了的高收率且低成本、也符合环境保护的要求的在工业上有利的C-糖苷衍生物，从而完成了本发明。即，通过本发明，可提供以下的C-糖苷衍生物的制造方法及其合成中间体。

[1]

式(2d)

的化合物；式中，B¹各自相同或不同，表示H或C(＝O)R¹；式中的R¹各自相同或不同，表示低级烷基；式中至少1个B¹表示C(＝O)R¹。

[2]

R¹为甲基的[1]中记载的化合物。

[3]

式(Ia)

的化合物；式中，R²表示H或卤素，Y表示Br或I。

[4]

式(1)

的化合物的制造方法，其特征在于，将[1]中记载的化合物进行酰基的除去反应。

[5]

[1]中记载的化合物的制造方法，其特征在于，使选自三乙基硅烷、三异丙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠的化合物作用于式(2c)