[发明专利]5-(1(S)-氨基-2-羟基乙基)-N-[(2,4-二氟苯基)-甲基]-2-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉]-4-唑甲酰胺的顺丁烯二酸盐、甲苯磺酸盐、反丁烯二酸盐和草酸盐盐类，及其制备方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请请求2006年8月14日提交的美国临时申请No.60/837,661的优 先权，其全文引入本文作为参考。

发明领域

本专利申请一般地涉及医药学上适用的盐类及制备医药学上适用 的盐类的新方法。其特别涉及医药学上适用的盐类及合成5-(1(S)-氨基-2- 羟基乙基)-N-[(2，4-二氟苯基)-甲基]-2-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹 啉]-4-噁唑甲酰胺的医药学上适用的盐类的新方法。

发明背景

5-(1(S)-氨基-2-羟基乙基)-N-[(2，4-二氟苯基)-甲基]-2-[8-甲氧基 -2-(三氟甲基)-5-喹啉]-4-噁唑甲酰胺(式I化合物)的制备公开于2005年5月 16日提交的国际WO 2005/116009A1(′009公开文本)中，该公开文本整体 并入本文中。

式I

′009公开文本中所公开的包括式I化合物的新化合物分类为PDE-4抑 制剂化合物并且是在例如COPD及哮喘的炎性病症的治疗中有用的治疗 剂。

如′009公开文本中所报导，该式I化合物是由TLC及LC/MS技术表征。 ′009公开文本中所述的程序产生结晶固体盐酸盐形式的式I化合物。然 而，由此方法分离的盐酸盐形式具有高度吸湿性，从而使其难以加工成 药物。

一般而言，已鉴别具有治疗活性的化合物须以高度纯的形式提供以 用于医药用途。此外，还需要提供欲用于医药用途的化合物，其为使得 其易于处理以并入药物中的形式。还希望并入药物中的形式的化合物具 有足以抵抗化学降解的稳固特性，且进而赋予该药物长的存放期。

发明目的和概述鉴于上文，导致治疗剂本身提供高度纯化形式的治 疗剂的治疗剂形式是需要的。在治疗剂经受处理及储存的环境条件下对 降解具有稳固性的治疗剂形式也是需要的。

这些和其它目的有利地由本发明提供，本发明在一个方面提供盐形 式的式I化合物，其为结晶的、在周围环境下稳定且任选在其中并有一或 多个溶剂分子，例如结晶单水合物。在一些实施例中，化合物I的盐形式 选自顺丁烯二酸盐形式、甲苯磺酸盐形式、反丁烯二酸盐形式及草酸盐 形式。在一些实施例中，化合物I的优选盐形式为顺丁烯二酸盐单水合物 盐。

本发明的一个方面是提供式I化合物的结晶顺丁烯二酸盐单水合物 盐形式的方法

式I

该方法包含：

(a)将式I的游离碱化合物的等分试样悬浮于包含至少50体积％异 丙醇的混合异丙醇/水溶剂中，其中所悬浮物质与溶剂的比率 为至少约1:8，以g计的重量/以ml计的体积；

(b)将步骤＂a＂中所制备的悬浮液加热至至少50℃；

(c)在10分钟的时间内使通过将至少一当量的顺丁烯二酸溶解于 足以溶解其的量的混合溶剂中而制得的溶液与步骤＂b＂中所制 备的经加热的悬浮液混合，该混合溶剂包含50体积％异丙醇及 50体积％水；

(d)过滤来自步骤＂c＂的混合物以提供溶液，同时将该溶液的温度 维持在至少约50℃的温度；

(e)在10分钟的时间内，将以步骤＂a＂中所用的水的体积计的另外 约1.25体积的水添加到来自步骤＂d＂的滤液中，同时将混合物 维持在至少约50℃的温度；

(f)在30分钟内将来自步骤＂e＂的溶液冷却至约40℃，进而形成沉 淀浆料；

(g)在约40℃的温度下将来自步骤＂f＂的浆料搅拌第一段时间，接 着在2小时时间内，将浆料冷却至5℃；

(h)任选收集步骤＂g＂中沉淀的固体且将其在含有以体积计至少 66％异丙醇的混合异丙醇/水溶剂中洗涤；

(i)任选在55℃下将步骤＂h＂中所获得的固体在真空烘箱中干燥5 小时。

本发明的另一方面是根据上述方法的5-(1(S)-氨基-2-羟基乙 基)-N-[(2，4-二氟苯基)-甲基]-2-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉]-4-噁唑甲 酰胺的结晶顺丁烯二酸盐单水合物盐(式II的顺丁烯二酸盐单水合物化 合物)，

式II