[发明专利]5-(1(S)-氨基-2-羟基乙基)-N-[(2,4-二氟苯基)-甲基]-2-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉]-4-唑甲酰胺的顺丁烯二酸盐、甲苯磺酸盐、反丁烯二酸盐和草酸盐盐类，及其制备方法

权利要求书

1.化合物I的结晶盐形式，其选自结晶顺丁烯二酸盐单水合物盐形 式I、结晶甲苯磺酸盐水合物盐形式I、结晶反丁烯二酸盐形式及结晶草 酸盐形式

式I。

2.权利要求1的结晶盐形式，其中该盐形式为结晶顺丁烯二酸盐单 水合物盐形式I。

3.制备式I化合物的结晶顺丁烯二酸盐单水合物盐形式的方法，

式I

该方法包含：

(a)将式I的游离碱化合物的等分试样悬浮于包含至少50体积％异 丙醇的混合异丙醇/水溶剂中，其中所悬浮物质与溶剂的比率 为至少约1:8，以g计的重量/以ml计的体积；

(b)将步骤＂a＂中所制备的悬浮液加热至至少50℃；

(c)在10分钟时间内，使通过将至少一当量的顺丁烯二酸溶解于 足以溶解其的量的混合溶剂中而制得的溶液与步骤＂b＂中所制 备的经加热悬浮液相混合，该混合溶剂包含50体积％异丙醇及 50体积％水；

(d)过滤来自步骤＂c＂的混合物以提供溶液，同时将该溶液的温度 维持在至少约50℃的温度；

(e)在10分钟时间内，再将以步骤＂a＂中所用水体积计约1.25体积 的水添加至来自步骤＂d＂的滤液中，同时将该混合物维持在至 少约50℃的温度；

(f)在30分钟时间内，将来自步骤＂e＂的溶液冷却至约40℃，从而 形成沉淀浆料；

(g)在约40℃的温度下将来自步骤＂f＂的浆料搅拌第一段时间，接着 在2小时时间内，将该浆料冷却至5℃；

(h)任选收集步骤＂g＂中沉淀的固体且将其于含有以体积计至少 66％的异丙醇的混合异丙醇/水溶剂中洗涤；

(i)任选在55℃下将步骤＂h＂中获得的固体于真空烘箱中干燥5小 时。

4. 5-(1(S)-氨基-2-羟基乙基)-N-[(2，4-二氟苯基)-甲基]-2-[8-甲氧基 -2-(三氟甲基)-5-喹啉]-4-噁唑甲酰胺的顺丁烯二酸盐的结晶顺丁烯二酸 盐单水合物盐形式I，其特征在于图10的红外光谱，且进一步特征在于表 I中所示的X射线粉末衍射图案，该图案以衍射角(以2θ计，所有值反映± 0.2的准确度)、晶格＂d＂间距(以埃计)及相对峰强度(＂RI＂)表示：

表I

5.制备式I化合物的结晶甲苯磺酸盐水合物盐形式I的方法，

式I

该方法包含：

(a)通过以下步骤制备结晶的无水甲苯磺酸盐：

(1)以每克悬浮的式I化合物至少10ml乙腈将式I的游离碱化合 物的等分试样悬浮；

(2)将步骤＂a＂中所制备的悬浮液加热至至少约60℃的温度；

(3)将至少一当量的甲苯磺酸混合至该悬浮液中；

(4)将步骤＂c＂中所制备的混合物加热至至少约70℃，产生溶液；

(5)在至少约20分钟的时间内，以提供混合物中13:8的乙腈: 叔丁基甲基醚的比率的量将叔丁基甲基醚混合至步骤＂d＂ 中所制备的热溶液中；及

(6)在至少约2小时时间内，将该混合物冷却至周围温度，使式 I化合物的结晶无水甲苯磺酸盐沉淀；

(b)收集步骤＂a(6)＂中所制备的沉淀盐的等分试样且在产生第一固体 浮渣所必需的时间内将其与一定量的水组合以得到每克盐6ml 水的比率；

(c)用等于1.66倍步骤＂b＂中所用水量的水将步骤＂b＂中所产生的该第 一固体浮渣制成浆料；

(d)将步骤＂c＂中所制备的浆料搅拌产生湿饼所必需的时间；

(e)再添加3倍步骤＂c＂中所添加的水量的水，以与步骤＂d＂所产生湿饼 形成第二浆料，且将该浆料搅拌5天；

(f)于周围温度下在真空下干燥来自步骤＂e＂中产生的浆料的固体， 从而产生式I化合物的甲苯磺酸盐水合物形式I盐形式。