[发明专利]制备阿巴卡韦的方法

说明书

本发明涉及制备称为阿巴卡韦的活性药用成分的方法。该方法是 基于采用专门的碱性条件来除去N-2-酰基阿巴卡韦的保护基。

背景技术

阿巴卡韦，是{(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9- 基]-环戊-2-烯基}甲醇的国际非专利名称(INN)，CAS登记号为 136470-78-5。阿巴卡韦硫酸盐是HIV-1和HIV-2的有效的选择性抑制 剂，可以用于治疗人免疫缺陷症病毒(HIV)感染。

阿巴卡韦半硫酸盐的结构为式(I)：

EP 434450-A公开了确定的9-取代的-2-氨基嘌呤类，其包括阿巴 卡韦及其盐、其制备方法，以及使用这些化合物的药用组合物。

阿巴卡韦的不同制备方法是现有技术已知的。在某些方法中，从 适当嘧啶化合物开始，用糖类似物残基与其偶联，接着环化形成咪唑 环并最终在嘌呤环的6位上引入环丙基氨基，得到阿巴卡韦。已经鉴 定为用作该制备方法的中间体的嘧啶化合物包括N-2-酰化的阿巴卡 韦中间体如N-{6-(环丙基氨基)-9-[(1R，4S)-4-(羟甲基)环戊-2-烯 基]-9H-嘌呤-2-基}乙酰胺或N-{6-(环丙基氨基)-9-[(1R，4S)-4-(羟 甲基)环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-2-基}异丁酰胺。使用酸性条件除去这些 化合物的氨基保护基团是本领域已知的。根据EP 434450-A的实施例 28，N-{6-(环丙基氨基)-9-[(1R，4S)-4-(羟甲基)环戊-2-烯基]-9H- 嘌呤-2-基}异丁酰胺的氨基保护基团是通过在室温下用1N盐酸搅拌 2天除去的。在调节pH至7.0并蒸发溶剂之后，最终通过研磨和色谱 法分离阿巴卡韦碱。然后，将阿巴卡韦碱与酸反应转换成对应的阿巴 卡韦盐。此方法的主要缺点是：(i)使用剧烈的腐蚀性无机酸来除去 氨基保护基团；(ii)需要高稀释率；(iii)长的反应时间来完成反 应；(iv)需要分离游离的阿巴卡韦；且(v)复杂的色谱法纯化过程。

因此，尽管此现有技术文献教导，研究N-酰化的{(1S，4R)-4-[2- 氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基}甲醇的新的脱保 护方法仍然是活跃领域，因为已知方法的工业利用是困难的，如以上 指出的。因此，期望提供除去N-酰化的{(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙 基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基}甲醇的氨基保护基团的新方 法。

发明概述

发明人已经发现，在水醇混合物中使用碱除去N-2-酰化的 {(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基} 甲醇的氨基保护基团，这进行得非常快，而且可以高收率和高纯度获 得产品，因为与本领域已知方法相比其不显著形成副产物。

因此，本发明涉及提供式(I)的阿巴卡韦、或其药学上可接受的盐、 或其溶剂合物的方法，其包括在(C₁-C₆)-醇和水的混合物中用无机碱与 式(II)的化合物反应，其中R是H或(C₁-C₄)-烷基。

在本发明方法的惊人有利特征中，以下值得一提：(i)在所述碱 性条件下进行的水解是更有效的；(ii)需要更短的反应时间，因为本 发明方法的反应条件允许在更高温度下进行水解；(iii)形成更少的 杂质；在本发明的反应条件下，甚至在高温下水解形成少量的副产物， 相反地，当使用酸性条件时，加热时观察到产物的快速分解；(iv)优 化反应体积以便水解可以是在高浓度下进行；(vi)没有发生外消旋 化；(vii)阿巴卡韦或其盐是容易分离和提纯的；和(vii)得到高收率。

发明详述

如上所述，阿巴卡韦可以通过由式(II)的化合物使用无机碱的碱 性条件下的水解得到。在优选的实施方案中，式(II)的化合物是R为 H、甲基或异丙基的那些化合物。在更优选的实施方案中，式(II)的化 合物是N-{6-(环丙基氨基)-9-[(1R，4S)-4-(羟甲基)环戊-2-烯 基]-9H-嘌呤-2-基}异丁酰胺(其中R＝异丙基的式(II)的化合物)。