[发明专利]制备阿巴卡韦的方法

权利要求书

1.一种制备式(I)的阿巴卡韦、或其药学上可接受的盐的方法， 包括(a)在(C₁-C₆)-醇和水的混合物中用无机碱与式(II)的化合物反 应，其中R是H或(C₁-C₄)-烷基；和(b)通过在适当溶剂系统中结晶将 阿巴卡韦分离成游离碱形式或者通过分离水相和经加入适量相应可药 用酸从有机相沉淀阿巴卡韦的盐将阿巴卡韦分离成可药用盐；或者通 过在适当溶剂系统中结晶将阿巴卡韦分离成游离碱，然后通过用相应 酸处理该碱而将其转化为可药用盐

2.根据权利要求1的制备方法，其中R是异丙基。

3.根据权利要求1的制备方法，其中碱是碱金属氢氧化物。

4.根据权利要求3的制备方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化钠。

5.根据权利要求4的制备方法，其中醇是异丙醇。

6.根据权利要求1的制备方法，其中反应是在50℃至混合物的 回流温度之间的温度下进行。

7.根据权利要求1的制备方法，其中阿巴卡韦(I)是以盐的形式 被分离，分离过程包括：(i)任选加入选自(C₂-C₈)-脂肪族醚类、 (C₆-C₈)-芳香烃类和选自二氯甲烷或氯仿的含氯溶剂的溶剂；(ii)分 离水相；(iii)选择性地，用无机碱的水溶液洗涤至少一次；(iv)任 选除去剩余的水；和(v)加入适当量的相应的药学上可接受的酸，从 有机相中沉淀药学上可接受的盐。

8.根据权利要求7的制备方法，其中阿巴卡韦(I)的盐是半硫酸 盐。

9.根据权利要求1的制备方法，其中式(I)的阿巴卡韦是以游离 碱的形式被分离，分离过程包括在适当的溶剂系统中以游离碱的形式 结晶阿巴卡韦(I)；如果期望，用药学上可接受的酸处理已得到的化合 物，形成相应的盐。

10.根据权利要求1的制备方法，其中阿巴卡韦(I)是以游离碱的 形式被分离，分离过程包括：(i)任选加入选自(C₂-C₈)-脂肪族醚类和 (C₆-C₈)-芳香烃类的溶剂；(ii)分离水相；(iii)选择性地，用无机 碱的水溶液洗涤至少一次；(iv)任选除去剩余的水；和(v)在适合溶 剂系统中以游离碱的形式结晶阿巴卡韦(I)；如果期望，用药学上可接 受的酸处理步骤(v)中得到的化合物，形成相应的盐。

11.根据权利要求9或10的制备方法，其中阿巴卡韦游离碱的结 晶溶剂系统选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇及异丙醇/叔丁基甲基 醚的混合物。