[发明专利]1-(3,4-二氯苄基)-5-辛基双胍或基盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备1-(3，4-二氯苄基)-5-辛基双胍或其盐的方法。

背景技术

由式(1)

表示的1-(3，4-二氯苄基)-5-辛基双胍(在下文中有时简称为“化合物A”) 及其盐是具有高抗微生物活性的化合物。因此，含有这些化合物作为 活性成分的杀微生物剂正在被研究。

迄今，化合物A已经采用未审查的日本专利公开文献H5-194361 中公开的方法进行制备。

具体地，该公开文献公开了一种方法，其中由化学式(2)

表示的化合物与由化学式(3)

表示的化合物反应以制备化合物A。

在该公开文献中所公开的方法中，化合物(2)与化合物(3)的反应在 如2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、邻二氯苯、1，3，5-三甲苯等的溶剂存 在或不存在的情况下进行。

然而，在上述溶剂中，2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇和邻二氯苯 具有不希望的性质(如染色体试验中的阳性、致突变性、致畸性等)， 不适合作为用于药物制备中的溶剂。邻二氯苯还具有高沸点的问题。 因此，2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇和邻二氯苯不能用于化合物A的 工业生产。所以，在上述公开文献中，上述溶剂中只有1，3，5-三甲苯 特别地用于实施例中。

上述公开文献中的实施例1具体描述了一种方法，其中采用1，3，5- 三甲苯作为溶剂在回流下加热化合物(2)和化合物(3)的盐酸盐，从而 生成化合物A的一盐酸盐。但是，该方法的产率低至基于化合物(2) 的53.1％，和低至基于化合物(3)的盐酸盐的56.9％，这完全不能令人 满意。而且，由于反应在1，3，5-三甲苯的沸点处(即在162至164的 高温下)进行，所以需要特殊的加热器，因而使用通用设备进行工业 规模的反应是非常困难的。

因此，上述已知方法不能以工业规模制备化合物A。

发明内容

本发明要解决的问题

本发明的目的是提供一种以高纯度、高产率制备化合物A或其盐 的安全且简易的方法，该方法使得采用通用设备在低温下短时间内进 行反应变成可能。

解决问题的方法

为了达到上述目的，本发明的发明人对制备化合物A或其盐的安 全且简易的方法进行了广泛的研究。避免需要特殊的加热器的一个想 法是采用低沸点溶剂，但使用了多种低沸点溶剂后发现它们不能提高 化合物A或其盐的产率。本发明的发明人对低沸点溶剂进行了进一步 的研究，发现只有当使用特定的酯类有机溶剂时才可以达到上述目 的。基于这些发现完成了本发明。

如下面第1项至第7项所示，本发明提供了1-(3，4-二氯苄基)-5- 辛基双胍或其盐的制备方法。

第1项、由式(1)表示的1-(3，4-二氯苄基)-5-辛基双胍或其盐的制 备方法，

所述方法包括在酯类有机溶剂中，使式(2)表示的1-氰基-3-辛基胍 或其盐

与由式(3)表示的3，4-二氯苄胺或其盐反应，

第2项、根据项1的方法，其中所述酯类有机溶剂是至少一种选 自乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、 乙酸异戊酯和丙酸正丙酯的有机溶剂。

第3项、根据项2的方法，其中所述酯类有机溶剂是乙酸正丁酯。

第4项、根据项1至3中任一项的方法，其中所述反应在酸存在 下进行。

第5项、根据项4的方法，其中所述酸是选自盐酸、硫酸、磷酸 和氢溴酸的至少一种。

第6项、由式(1)表示的1-(3，4-二氯苄基)-5-辛基双胍或其盐的制 备方法，

所述方法包括以下步骤：在酯类有机溶剂中，使由式(4)表示的正 辛胺或其盐

H₂N-(CH₂)₇CH₃    (4)

与由式(5)表示的化合物或其盐反应，

M-N(CN)₂    (5)

其中M为碱金属，得到由式(2)表示的1-氰基-3-辛基胍或其盐，