[发明专利]包含双环化合物的药物组合物和使所述双环化合物稳定的方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种使治疗有效的双环化合物稳定的方法和一种双 环前列腺素化合物的软明胶胶囊制剂。

技术背景

本发明人发现了双环化合物，例如

7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊二烯并[b] 吡喃-5-基]庚酸可用于治疗或预防便秘，并且所述化合物的稳定性可 以通过将其与甘油酯一起混合得到提高(参考 WO2001/027099(USP6,583,174)和WO2002/020007(USP6,414,016和 6,610,732)，将上述参考文献的内容通过引用结合到本文中。

目前为止，还未有关于非甘油酯的溶剂如何影响双环化合物的 稳定性的报导。

发明概述

本发明的一个目的是提供一种用于提高具有治疗活性的双环前 列腺素化合物的稳定性的方法。本发明的另一个目的是提供一种所 述双环化合物的口服给药制剂，所述制剂具有优异的自身稳定性。

因此，本发明提供一种组合物，所述组合物包含式(I)的双环化 合物、多元醇和/或非甘油酯的脂肪酸酯，

结构式(I)中，A是-CH₂OH、-COCH₂OH、-COOH或其功能化衍 生物(functional derivative)；

X₁和X₂是氢、低级烷基或卤素；

V₁和V₂是碳或氧；

W₁和W₂是

或

其中，R₄和R₅是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或

(低级)羟烷基，条件是R₄和R₅不同时是羟基或低级烷氧基；

Z是碳、氧、硫或氮；

R₁是饱和或不饱和的二价低级-中级脂族烃残基，所述基团未取 代或被卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代；

R₂是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基；低级环烷基；低 级环烷氧基；芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；所述饱和或不饱 和的低级或中级脂族烃残基未取代或被卤素、氧代基、羟基、低级 烷基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、低级环烷基、低级环烷氧 基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；并且

R₃是氢、低级烷基、低级环烷基、芳基或杂环基。

本发明的另一个方面提供了一种使上述双环化合物稳定的方 法，所述方法包括：将所述化合物溶解于多元醇和/或非甘油酯的脂 肪酸酯中。

本发明还提供了一种上述双环化合物的软明胶胶囊制剂，所述 制剂包含：

包含明胶和作为增塑剂的多元醇的软明胶胶囊壳，和

包含式(I)的双环化合物和可药用载体的混合物，所述混合物装 填于壳中。

本发明进一步提供了一种使式(I)的双环化合物稳定的方法，所 述方法包括：

将所述双环化合物分散或混合于可药用载体中以制备液体混合 物，并且将所得液体混合物加入软明胶胶囊，所述软明胶胶囊的壳 含有明胶和作为增塑剂的多元醇。

优选实施方案的详细描述

在上述式(I)中，在R₁和R₂的定义中的“不饱和”包括单独 (isolatedly)、分离(separately)或连续(serially)存在于主链和/或侧链的 碳原子间的至少一个或多个双键和/或三键。根据常规命名法，通过 标记两个位置中的较小编号表示在两个相连位置之间的不饱和键， 通过对两个位置都作标记表示在两个不相连(distal)位置之间的不饱和 键。