[发明专利]一种含福莫司汀的抗癌组合物

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种含酪氨酸激酶抑制剂和/或福莫司汀的抗癌组合物，为抗癌缓释注射剂和缓释植入剂，属于药物技术领域。

(二)背景技术 作为一类常用的化疗药物，酪氨酸激酶抑制剂已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，而且作用效果较为明显。然而，其显著的毒性反应极大地限制了该类药物的广泛应用。

由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度。另外，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503))。所以，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。

另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93))。

因此，研究既方便操作，能在肿瘤局部维持高的药物浓度又能增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的制剂和方法便成为当前一个重要课题。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种含酪氨酸激酶抑制剂和/或福莫司汀的抗癌药物组合物，具体而言，是一种含酪氨酸激酶抑制剂和/或福莫司汀的抗癌缓释注射剂或缓释植入剂。

福莫司汀作为一类新的抗癌药物，国内外已广泛用于治疗多种实体肿瘤。然而在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。

除此之外，许多实体肿瘤对抗癌药包括福莫司汀的敏感性较差，且在治疗过程中容易产生耐药性。

本发明发现，福莫司汀与酪氨酸激酶抑制剂合用可使其抗癌作用相互加强；除此之外，将酪氨酸激酶抑制剂与福莫司汀的组合制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本发明的主要内容。

本发明还发现，就具有抗癌活性的成分如酪氨酸激酶抑制剂与福莫司汀而言，并非所有缓释辅料均可达到有效释放的缓释效果。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将不同药物在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。释放过慢不足以获得有效药物浓度，因而不能有效杀死肿瘤细胞；若释放过快会造成突释，则容易引起全身毒性反应，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14)：1069-1072；Wenbin Dang等，Journal of Controlled Release(1996)，42：83-92；Eric P.Sipos等，Cancer Chemother Pharmacol(1997)，39：383-389；Lawrence K.Fung等，Cancer Research(1998)，58：672-684)。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。