[发明专利]氨基甲酸酯类衍生物及其在医药上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新的五元及六元环氨基甲酸酯类衍生物，其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的用途。

背景技术

高胆固醇血症，特别是低密度酯蛋白胆固醇的高血清水平，显示出动脉硬化疾病的危险性。目前，动脉粥样硬化及其引起的冠状动脉心脏病(CHD)、中风和外周血管性疾病已经成为医疗保健体系全球工业化的一个巨大阻碍。仅在美国，大约有1300万人患有冠状动脉心脏病(CHD)，而每年因此死亡的人数超过50万，并且这个数字仍在不断增长。尽管人们尝试通过合理饮食和药物疗法来治疗血脂障碍，冠状动脉心脏病(CHD)仍然以占总死亡数44％的比例成为美国最常见的死亡原因，而其中的53％都是由动脉粥样硬化引起的。

动脉粥样硬化的产生是与其血脂水平是紧密相关的。高水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇是公认的血脂障碍形式，但它决不是造成冠状动脉心脏病(CHD)的唯一因素。低水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇也是造成冠状动脉心脏病(CHD)的危害因素(Gordon，D.J.，et al.，＂High-density Lipoprotein Cholesterol andCardiovascular Disease＂，Circulation，(1989)，79：8-15)。升高低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平将增加动脉粥样硬化的危险度。最近，流行病学会研究表明降低高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平也将增加动脉粥样硬化的危险度，。

众所周知，增加HDL胆固醇水平可以预防或者治疗动脉硬化性疾病。然而，目前没有较好的升高高密度脂蛋白(HDL)药物。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶抑制剂和氯贝特只能部分提高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平，烟酸衍生物能明显增加HDL，但有严重的耐受性问题。因此，需要有一些可以明显升高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平且耐受性良好的药物来阻止动脉粥样硬化。

脂蛋白水平的代谢控制是一个涉及到多种因素的复杂而动态的过程。病人分解代谢调节机制中的很多酯蛋白是有关联的。在它们中，胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)是一个重要的脂蛋白水平代谢控制因素，它是一种出现在人类和其他动物血浆中的具有70,000道尔顿的糖蛋白，负责在原生质脂蛋白微粒间传输胆固醇酯、甘油三酯和某些磷脂。上述脂蛋白微粒包括高密度脂蛋白(HDL)，低密度脂蛋白(LDL)，极低密度脂蛋白(VLDL)和乳靡微粒。CETP能催化胆固醇酯从高密度脂蛋白(HDL)转移到含有脂蛋白的脱辅基蛋白B中，尤其是转移到极低密度脂蛋白中(Hesler，C.B.，et.al.(1987)Purification andcharacterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein.J.Biol.Chem.262(5)，2275-2282)。在生理条件下，净反应是一个由CETP带着甘油三酯从脱辅基蛋白B脂蛋白转移到高密度脂蛋白(HDL)同时将胆固醇酯从高密度脂蛋白(HDL)运输到脱辅基蛋白B脂蛋白的交换反应。一些研究清楚地指出了高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的血浆浓度与CETP活性是相对的。(Inazu，A.，et.al.(2000)Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis，Curr.Opin.Lipidol.11(4)，389-396)，由此推断：药学上对CETP脂转移活性进行抑制可能会增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平同时降低低密度脂蛋白(LDL)水平从而对人体有利。

CETP抑制剂的临床试验结果显示，人体可以利用这种机制提高循环高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平。一项研究表明，以每天900毫克的剂量使用CETP抑制剂，4周后高密度脂蛋白(HDL)胆固醇增加了34％(Circulation，2002，105：2159)。在另一个CETP抑制剂的研究中，采用了每次120毫克每天2次这一最高剂量给药，4周后高密度脂蛋白(HDL)胆固醇提高了106％(N.Engl.J.Med.，2004，350：1505-15)。通过抑制CETP活性来提高血浆中高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平这一方式可能会给人们带来抗动脉粥样硬化这一福音。尽管在兔子体内显示CETP抑制剂具有抗动脉粥样硬化的作用，但是这点在人体中尚未得到证实(Nature 2000，406：203-2071)。