[发明专利]氨基甲酸酯类衍生物及其在医药上的应用

权利要求书

1.一种由通式(I)表示的化合物、其前药或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹、R²各自分别选自氢原子、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、三氟甲基或杂环烷基的取代基所取代；

R³选自氢原子、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中烷基、芳基、芳烷基或杂芳基进一步被一个或多个选自卤素或三氟甲基的取代基所取代；

R⁴选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或-C(＝O)OR⁷；

R⁵选自氢原子、卤素、烷基、环烷基、三氟甲基或-C(＝O)OR⁷；

R⁶选自氢原子、卤素、烷基、环烷基、三氟甲基、杂环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；

R⁷选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

n是1～2。

2.根据权利要求1所述的化合物、其前药或其药学上可接受的盐，其中包括：

3.一种药物组合物，其包含药物有效剂量的如权利要求1或2任何一项所述的化合物、其前药或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。

4.一种根据权利要求1所述的化合物，其前药或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

室温下，多取代的吡咯醛，还原胺化得到多取代的吡咯甲基胺；

氩气氛下，多取代的吡咯甲基胺与三光气，N，N-二异丙基乙基胺环合反应分别得到五元或六元环氨基甲酸酯；

氮气氛下，通式五元或六元环氨基甲酸酯在四氢呋喃中与氢化钠的四氢呋喃溶液作用后与卤代烷反应得到通式(1)所示的目标化合物N取代的五元或六元环氨基甲酸酯化合物；

其中：Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。

5.一种根据权利要求1所述的化合物，其前药或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

卤素取代的吡咯醛酯在甲醇中与盐酸羟胺，醋酸钠加热回流得到多取代的吡咯胺酯；

室温下，羟基取代的芳基乙酸在苯中与甲醇，叠氮基三甲基硅烷反应得到羟基取代的芳基乙酯；

室温下，羟基取代的芳基乙酯在二氯甲烷中与四溴化碳，三苯基膦得到溴代的芳基乙酯；

多取代的吡咯胺酯在四氢呋喃中与溴代的芳基乙酯反应得到芳基取代的吡咯胺二酯；

芳基取代的吡咯胺二酯在四氢呋喃中与锂铝氢的四氢呋喃溶液还原反应得到芳基取代的吡咯胺醇酯；

氮气保护下，芳基取代的吡咯胺醇酯在二氯甲烷中与三光气，N，N-二异丙基乙基胺环合反应得到五元及六元环氨基甲酸酯化合物；

其中X是卤素；Ar是芳基、芳烷基或杂芳基，其中芳基、芳烷基、杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。

6.一种合成权利要求1所述的通式(I)化合物的中间体，其由如下结构通式表示

7.一种根据权利要求6所述的中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：

冰浴下，4，4，4-三氟-3-羰基-丁酸乙酯和亚硝酸钠的水溶液反应，得到4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯，再与3-羰基-丁酸-叔丁酯在冰醋酸中加热条件下锌粉还原得到环合产物三氟甲基吡咯二酯；

在氩气保护下，三氟甲基吡咯二酯在四氢呋喃和锂铝氢室温下还原得到三氟甲基吡咯醇酯；

室温下，三氟甲基吡咯醇酯在二氯甲烷中和氯铬酸吡啶盐氧化得到三氟甲基吡咯醛酯。