[发明专利]黄酮衍生物及制备和用途

说明书

技术领域

本发明属有机化合物的合成，涉及多取代黄酮衍生物的制备方法，尤其涉及2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亚甲基黄酮衍生物的制备方法，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

黄酮衍生物具有抗肿瘤作用。自1971年科学工作者研究揭示槲皮素(3′，4′，5，7-四羟基黄酮)有一定的抗肿瘤活性后，人们陆续报道了多种具有抗肿瘤活性的黄酮化合物。2003年X.Zheng等报道了一系列B环含三氟甲基取代基的黄酮衍生物具有抗肿瘤作用，其中5，7-二丙氧基-2-(4’-三氟甲基苯基)-苯并吡喃-4-酮对人胃癌细胞SGC-7901活性最强，IC₅₀值为2.7μM。该文所提供的黄酮衍生物的结构特点是B环的4’-位含三氟甲基取代基，A环的5-位单取代或5，7-位二取代含氧功能基(羟基和烷氧基)。作者仅对这些化合物进行了初步的构效关系探讨，而未对其抗肿瘤作用的机制作进一步的深入研究；2005年Y.K.Rao等报道一系列的多甲氧基黄酮衍生物对人淋巴癌细胞、人前列腺癌细胞和人结肠癌细胞均具有抑制作用，IC₅₀值的范围为15-100μM，而对正常细胞几乎无影响(IC₅₀值＞200μM)。细胞周期的分析研究表明部分化合物能将细胞周期阻滞于G2/M期，因此他们可作为特异的G2/M期阻滞先导物。2007年S.Li等报道了多甲氧基黄酮和羟基甲氧基黄酮对人白血病细胞具有中等程度的抑制作用，其中2个化合物显示了较强的抑制活性，IC₅₀值分别为2.07和4.16μM，并能诱导细胞凋亡。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构新颖的未见文献报道的含有氮原子的黄酮衍生物(2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亚甲基黄酮衍生物)。本发明是在黄酮母核的8-位上引入不同的胺亚甲基结构，合成了一系列的2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亚甲基黄酮衍生物。本发明提供的2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亚甲基黄酮衍生物的结构通式为：

其中

R₁为1至3个碳原子的直链或支链烷烃；

Ar为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环，苯环上的取代基可为氢原子、卤原子、羟基、含1至6个碳原子的直链或支链的烷基、含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基；

R₂是开链或环状的叔胺结构NR₃R₄，其中R₃和R₄可以是相同或不同，它们可以是甲基、乙基，含1-4个碳原子的烷基醇及其酯，含1-4个碳原子的羧酸及其酯，含1-4个碳原子的烷基胺，或R₃、R₄分别与碳、氧及氮原子环合成五元或六元环。

本发明的另一个目的是提供一类2-取代苯基-5，7-二含氧功能基-8-胺亚甲基黄酮衍生物的制备方法，通过以下步骤实现：

(1)化合物I在碱性条件下经烷基化试剂的选择性醚化可得到化合物II，经过重结晶可得纯品。反应通常在极性溶剂如丙酮中进行，常用的碱性物质有碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，反应温度可以在10-30℃之间进行，通常在室温下进行；

(2)化合物II在碱性条件下与芳香醛缩合得到化合物III，反应通常在质子性混合溶剂中进行，如甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水等，常用的碱有氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等，反应温度可以在10-30℃之间进行，通常在室温下进行，所得粗品可通过重结晶精制；

(3)所得的III在质子性溶剂中，在酸和甲醛的存在下与仲胺反应生成化合物IV，所用的质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等，所用的甲醛可以为甲醛水溶液、三聚甲醛和多聚甲醛等，反应通常在50-90℃之间进行，所得产物经过柱层析可得纯品；

(4)化合物IV在极性溶剂中，经碘催化环合得到化合物V，反应所用的极性溶剂为二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜中任一种。反应温度可以在10-100℃之间，通常在室温进行，所得产物经柱层析分离可得纯品；

(5)化合物V经过脱烷基化得到化合物VI，常用的脱烷基化试剂选用路易斯酸如氢溴酸、浓盐酸、三氯化铝、三溴化铝、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼中任一种，反应在极性溶剂中进行，所用的极性溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中任一种，反应温度为10-80℃，粗产物经过柱层析分离可得到纯品。