[发明专利]N－（2，3，4，5，6－五羟基己基）－L－氨基酸合铂、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类低肾毒性合铂类化合物，尤其涉及N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-氨基酸合铂；本发明还涉及N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-氨基酸合铂的制备方法及其在抗肿瘤中的应用，属于生物医药领域。

背景技术

肿瘤是多发病。我国城市肿瘤的死亡率大约为130/10万，居疾病死因第一位。我国农村肿瘤的死亡率大约为105/10万，居疾病死因第二位。1980年代以来，整体人口老龄化、农村人口城市化、环境污染严重化以及吸烟普遍化，肿瘤危害日益加深。发展肿瘤临床化疗药物一直是药物研究的热点。我国最常见和最危害的肿瘤是肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤。顺铂在临床的适应症是黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、睾丸癌、卵巢癌、食道癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、乳腺癌、淋巴瘤、头颈部癌和白血病。我国最常见和最危害的肿瘤发病谱与顺铂的抗癌谱基本重叠。此外，顺铂与甲氨喋呤和环磷酰胺等抗肿瘤药物既有协同作用又不交叉耐药。顺铂自身还有免疫抑制作用。这些优点使顺铂成为我国临床应用最广的抗癌药。

与其它抗肿瘤药物一样，顺铂也有明确毒性。顺铂对肾脏、胃肠道、骨髓、神经和耳均有毒性作用，其中以肾脏毒性最甚。初疗程，患者肾损伤发生率为33％。多疗程，患者肾损伤发生率为75％(Lippman AJ，Helson C，and Helson L，et al，Clinical trailsof ciso diamminedichloroplatinum，Cancer Chemother Rep，1973，57，191-200；Stark JJ，and Howell SB，Nepherotoxicity of cisplatumn(II)dichlodoiamine，clin pharmacol Ther，1978，23，461-465)。顺铂在临床的常用剂量一般是一个疗程50-100mg/m²bsa.，为了减轻副作用，兼用水化和甘露醇利尿措施。即使如此，仍有大约20％患者会产生肾功能损害。严重的肾脏毒性限制了顺铂的临床应用(Powis G，and Hacker MP，The Toxicityof anticancer drugs，[B]Bergman Press，New York，1990，82-105；Ueda H，Sugijama K，andYokota M，et al，Reduction of cisplatino toxicity and lethality and lethality by sodium malatein mice，Biol Phamm Bull，1998，21，34-43)。针对顺铂的肾脏毒性，发明了卡铂(1，1-环丁烷二羧酸根二氨络铂)。卡铂的适应症是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、食道癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌和头颈部癌，抗癌谱比顺铂窄(Dimopoulos，M.A；Papadopoulou，M.；Andreopoulou，E；et.al.Favorable outcome of ovarian germ cellmalignancies treated with cisplatin or carboplatin-based chemotherapy：a HellenicCooperative Oncology Group study.Gynecol Oncol.1998，70，70-4；Montagut，C；Marmol，M；Rey，V；et.al.Activity of chemotherapy with carboplatin plus paclitaxel in a recurrentmesonephric adenocarcinoma of the uterine corpus.Gynecol Oncol.2003，90，458-61；Go，R.S；Adjei，A.A，Review of the comparative pharmacology and clinical activity of cisplatin andcarboplatin.J Clin Oncol.1999，17，409-22)。卡铂也有明显肾脏毒性(Agraharkar，M；Nerenstone，S；Palmisano，J；et.al.Carboplatin-related hematuria and acute renal failure.AmJ Kidney Dis.1998，32，E5)。在寻找低毒络铂类抗癌药的过程中，含手性配体的络铂类化合物奥沙利铂(草酸根-(1R，2R-环己二胺)络铂)1996年在法国上市(Graham，M.A.；Lockwood，G.F.；Greenslade，D.；et.al.Clinical pharmacokinetics of oxaliplatin：a criticalreview.Clin.Cancer.Res.2000，6，1205-18)。奥沙利铂的适应症是非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌和大肠癌，抗癌谱更窄(Cassidy，J.Review of oxaliplatin：an active plainumagent in colorectal cancer.Int J Clin Pract.2000，54，399-402；Mani，S.；Manalo，J.；Bregman，D.Novel combinations with oxaliplatin.Oncology(Huntingt).2000，14(12 Suppl 11)，52-8)。奥沙利铂仍然有明显肾脏毒性。于是，寻找低肾毒性络铂类抗癌药仍然具有重要临床价值。