[发明专利]一种硝酸异山梨酯类口服脉冲微丸制剂

说明书

技术领域

本发明涉及硝酸异山梨酯类口服制剂，具体地说是硝酸异山梨酯类口服脉冲微丸制剂的剂型组成及该制剂的制备方法。

背景技术

随着时辰药理学的研究发展，人们发现许多疾病的发作都呈现明显的昼夜节律变化，尤其、心绞痛、心肌梗塞等心血管疾病，这些疾病的发病率和死亡率在凌晨最高。若根据这些疾病发作的生物节律性，选择最佳的给药时间，可使药物在最需要的时候，以最小的治疗剂量发挥最大的治疗效果，同时最大程度地降低毒副作用。脉冲式给药系统又称智能给药系统，是根据时间药理学及时辰药代动力学原理，定时释放有效剂量药物的新剂型。脉冲制剂具有普通制剂或缓释制剂不可比拟的优点，它可以根据病人发病的节律性提前服药，使服药时间与释药时间有一个与生理周期相匹配的时间差，从而预防发病，降低药物的不良反应，且不易产生耐受性，提高病人治疗的顺应性，是现代药剂学研究的新模式。

心绞痛是缺血性心肌病的常见症状，由冠状动脉粥样硬化或痉挛导致局部心脏供血不足，心肌短暂急剧缺血、缺氧所引起的临床综合症。清晨觉醒时，体内的儿茶酚胺水平、肾上腺素的释放增高，因而收缩压、舒张压和心率增高，所以正常人血压呈明显的昼夜节律性，为双峰-谷型，即夜间血压最低，清晨起床后迅速上升，是耗氧量增加的时间。在冠状动脉病变的基础上，心肌需血量的增加是引起心绞痛的主要原因。据统计，清晨6～10点是心绞痛的高峰期，与心性猝死的昼夜规律相同。

若在心绞痛发作高峰期(即清晨6～10点)之前1～2小时，药物能达到有效的血药浓度，就能预防及降低心性猝死的发生机率，也就是说要在凌晨4～5点使药物浓度达到峰值，由于睡眠中无法服药，这就要求给药制剂要么是缓释，睡前提前给药；要么就是制备脉冲式给药，也是睡前提前给药，在觉醒前都能达到药物最大作用浓度。若采用药物缓释技术：需要长时间保持药物浓度，睡前服用可以达到上述目的，但缺点是在睡眠时的疾病低发作期仍旧保持一定的血药浓度，容易产生耐受性，并且睡眠中血压较低，用药可能导致血压进一步降低，增加低血压的危险。所以理想的给药模式是脉冲式给药：即睡前服药，一段时间不释放药，在心绞痛发作高峰期前期大量释放药物，同时达到预防及治疗的目的，同时能在人体不需要药物的时候不给药，降低人体对药物的耐受性。

硝酸异山梨酯类为硝酸酯类药物，临床用于治疗预防心绞痛。目前市售的有硝酸异山梨酯类的普通、缓释剂型，未见有硝酸异山梨酯类药物的脉冲剂型。200410030824.X公开了硝酸异山梨酯类缓释片及其制备方法；200510013648.3公开了硝酸异山梨酯类滴丸及其制备方法；这些专利都未涉及到释药与心绞痛、发作的时辰规律相结合的给药技术。

CN99814002.3涉及一种以脉冲或双峰方式释放的多颗粒释放组合物，通过改变包衣层含有的赋形剂和组成来控制释放，但制备工艺较复杂；CN02133886.8公开了一种基于膨胀技术于渗透泵原理的脉冲释放制剂，主要有核心、溶胀衣层以及控释衣膜三部分组成，通过水渗透过外层水不溶性控释衣膜，溶胀层溶胀而使控释衣膜破裂释放药物。CN01804761.0公开了由一种或多种珠粒制成的多种多重包衣颗粒的时控脉冲给药系统，除了快速释放的珠粒之外，每一种珠粒至少含有两层包衣膜屏障其中一种膜屏障由肠溶性聚合物组成。聚合物膜屏障的组成和厚度决定了迟滞时段和药物从每一种珠粒中释放的时间间隔。使用含有机酸的中间膜以进一步调节迟滞时段和/或药物释放时间间隔。但长期使用有机酸对胃肠道有刺激作用。CN200410016125.X公开了一种沙丁胺醇时控脉冲缓释口服制剂，其脉冲部分采用水溶或/和肠溶材料作阻滞层，外层包覆肠溶薄膜衣。上述虽然涉及到脉冲制剂系统或脉冲小丸制备技术，但与本发明采用的设计思路及所用组合物均不相同，而且原辅料易得，生产工艺简单。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种治疗心绞痛的药物硝酸异山梨酯类的口服脉冲释药系统，该制剂口服后药物并不立即释放，而是经过一定的时滞后药物迅速从微丸中释放，血药浓度呈现脉冲式峰值。病人只要在临睡前服药，经一段时间(人处于生理水平较低时期)不释药，在清晨6～10点心绞痛发病高峰期前快速释药，血药浓度迅速到达治疗值，达到预防及治疗的目的，同时解决了病人在夜间服药困难的问题。

本发明的具体技术方案如下：

一种硝酸异山梨酯类口服脉冲微丸制剂，其特征在于该制剂为多层包衣制剂，基本结构由内到外分别为含药速释丸芯、碱性层和迟滞层。