[发明专利]一种用于制备依普利酮中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备依普利酮重要中间体17β-羟基-7α-羧基-3-氧代-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸-γ-内酯的方法。

背景技术

依普利酮的英文通用名：Eplerenone；英文化学名为：9(11)α-epoxy-17β-hydroxy-7α-carbomethoxy-pregna-4-en-3-one-21-carboxylic acid，γ-lactone(式1)。

依普利酮主要运用于原发性高血压挤心肌梗塞后的心力衰竭，其主要作用机理为通过与醛固酮受体结合，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中的醛固酮，从而发挥降低血压的作用。其可由17β-羟基-7α-羧基-3-氧代-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸-γ-内酯(式2)经过酯化和环氧化两步反应而获得。

目前，已有的技术，如美国专利US6180780，提供了一种制备依普利酮中间体17β-羟基-7α-羧基-3-氧代-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸-γ-内酯的方法，在其关键步骤甾体构建7α羧基的过程中时，会有大量氰化氢气体从反应体系中释放出，氰化氢气体为剧毒物质，对环境及人体的危害极大，因此工业化生产困难，对设备要求高。同时该方法路线繁琐，总收率低，最终产物收率低难纯化等问题亦限制了其在工业化生产中的使用。

美国专利US4559332提供了一种方法，该方法以Δ⁹⁽¹¹⁾-坎利酮为原料，采用Nagata氰氢化反应利用三乙基铝和氢化氰气体制备得到二乙基氰化铝在7位构建α-氰基，随后氰基水解得到羧酸。其中三乙基铝对空气及水极其敏感(遇空气及水易燃烧)，储存运输及使用存在问题，而氰化氢气体为剧毒物质。利用该方法得到是17β-羟基-7α-羧基-3-氧代-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸-γ-内酯与17β-羟基-7β-羧基-3-氧代-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸-γ-内酯的混和物，其比例约为4∶1。必须通过柱层析方法得到产品，因而不适宜工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备一种用于制备依普利酮中间体的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本方法的方法包括如下步骤：

(1)将式(3)所示的化合物在CuB或者CuB₂存在下，于溶剂中与烯基卤化镁反应0.1～7h，反应温度为-50～20℃，然后从反应产物中收集式(4)所示的化合物，收率为80～99.5％，反应方程式如下：

其中：X为氯、溴或碘；

所述的烯基卤化镁优选为烯基氯化镁、烯基溴化镁；

其中：B为氯、溴、碘、醋酸根或乙酰基丙酮；

优选的CuB为卤化亚铜、醋酸亚铜、乙酰基丙酮基亚铜；

优选的CuB₂为卤化铜、卤化铜、一水合醋酸铜、无水醋酸酮、乙酰基丙酮铜；

最优选的为氯化亚铜、溴化亚铜、无水醋酸铜、一水合醋酸铜等化合物；

所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇二甲醚、甲苯或二甲苯的一种以上；

式(3)所示的化合物的化学名称为Δ⁹⁽¹¹⁾-刊利酮，可采用Biochim.Biophys.Acta1978，531，308公开的方法制备，本发明不再赘述；

烯基卤化镁可采用J.Org.Chem.1957，22，1602；Helv.Chim.Acta.1975，58，1379-1425公开的方法制备，本方明不再赘述；

在反应中烯基卤化镁与式(3)所示化合物的摩尔比为1～10∶1；

CuB或者CuB₂与式(3)所示化合物的摩尔比为0.01～1∶1；

(2)将式(4)所示的化合物，在溶剂存在下，通入臭氧与氧气的混合物参与反应，反应时间为0.1～24小时，反应温度为-78～40℃，加入过氧酸，破坏式(3)与臭氧作用后形成的过氧化物，然后从反应产物中收集式(2)所示的目标产物-17β-羟基-7α-羧基-3-氧代-17α-孕甾-4，9(11)-二烯-21-羧酸-γ-内酯，率为80～99％，反应方程式如下：

所说的臭氧与氧气混合物的重量比为0.1～99∶1，可由臭氧发生机方便制得；