[发明专利]用于治疗丙型肝炎病毒感染的邻氨基苯甲酸衍生物

说明书

发明背景

发明领域

[0001]本发明涉及用于治疗丙型肝炎病毒感染的一系列邻氨基苯 甲酸化合物。

相关背景领域

[0002]丙型肝炎为一种可导致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细 胞肿瘤的常见病毒感染。丙型肝炎病毒(HCV)感染导致至少85％慢性 肝炎，为肝移植的首要原因，并且在美国造成每年至少10000人死亡 (Hepatology，1997，26(增刊1)，2S-10S)。

[0003]丙型肝炎病毒为黄病毒科家族成员之一，并且HCV的基因 组为单股线性正义RNA(Hepatology，1997，26(增刊1)，11S-14S)。HCV 呈现广延的基因异质性，至少6个基因型和多于50个亚型已被鉴定。

[0004]预防HCV感染不存在有效的疫苗。用干扰素-α(INF-α)治 疗或者INF-α与核苷类似物利巴韦林的联合疗法是现行仅有的可行的 疗法(抗病毒化学和化学疗法(Antiviral Chemistry and Chemotherapy)， 1997，8，281-301)。然而，仅有约40％受治疗的患者发生持续的应答， 因此需要更有效的抗HCV治疗药物。

[0005]HCV基因组包含多种非结构蛋白：NS2、NS3、NS4A、 NS4B、NS5A和NS5B(J.General Virology，2000，81，1631-1648)。NS5B 为一种RNA依赖性RNA聚合酶，它是病毒复制所必须的，因此，NS5B 的抑制对开发治疗药物是一个合适的靶标。

[0006]在美国专利5741926中，下式的苯胺衍生物，包括要求保 护的邻氨基苯甲酸并且化合物被指出具有抗高血糖活性，

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅独立地选自氢、卤素、OR₁₁、CX₃、 C₁-C₆烷基、(CH₂)_nCH₂OH、(CH₂)_nCO₂R₁₂和(CH₂)_n-5-四唑基，其中 R₁、R₂、R₃、R₄或R₅中的一个但是不多于一个选自(CH₂)_nCO₂R₁₂和 (CH₂)_n-5-四唑基，R₁₁和R₁₂独立地选自氢和C₁-C₆烷基；X为卤素；n 为0或1；R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀独立地选自氢、卤素、OR₁₃、SR₁₄、 C(Y)₃、C₁-C₆烷基和苯基；Y为卤素；A为C＝O；和B选自NH、氧 和硫。该参考文献没有讲授或提示这些化合物可用于治疗或预防丙型 肝炎病毒感染。

发明概述

[0007]本发明涉及以下式(I)的化合物或其前药、药学上可接受的 盐或药用活性代谢物：