[发明专利]被组氨酸衍生物和疏水基官能化的聚谷氨酸及其应用，尤其是用于治疗目的

说明书

技术领域

本发明涉及特别用于活性成分(APs)矢量化的基于共聚氨基酸的新颖的生物可降解的材料。 

本发明也提供了基于这些经修饰的聚氨基酸的新颖的药物、化妆品、保健食品和植物保护组合物。这些组合物可以以能够使活性成分矢量化的形式存在，优选乳剂、胶束、微粒、凝胶、植入物或薄膜。 

所考虑的活性成分优选那些能通过口服、注射、鼻腔、阴道、眼睛、皮下、静脉、肌内、皮内、腹膜、大脑或者口腔途径等给药于动物或人体组织的生物活性化合物。 

本发明具体但非限制性涉及的活性成分是蛋白质、糖蛋白、肽、多糖、脂多糖、寡核苷酸或多核苷酸和有机分子。但是化妆品或者植物保护产品，比如除草剂、杀虫剂、杀真菌剂等也被包括在内。 

背景技术

在活性成分尤其是药物活性成分的矢量化领域中，很多时候存在这样的需求： 

●防止它们分解(水解、酶消化等)， 

●和/或控制其释放速度，以在整个设定的时间内维持治疗水平， 

●和/或将它们递送(同时保护它们)到作用位点。 

为了这些目的，已经对几种类型的聚合物进行了研究，其中有些甚至是市场上可买到的。比如，可以提及聚乳酸、聚乳酸/乙醇酸、聚氧化乙烯/氧化丙稀、聚氨基酸或者多糖类的聚合物。这些聚合物组成了可以制备例如容积植入物、微粒、纳米微粒、囊泡、胶束或凝胶的起始原料。除了这些聚合物必须能适合于制备这种系统外，它们也必须是生物相容的、无毒的、无免疫原的和经济的，以及必须能容易的从体内排出和/或是生物可降 解的。关于后面的方面，在体内生物降解产生无毒产物也是必要的。 

以下举例说明涉及聚合物在制备AP矢量化体系中用作起始材料的在先技术的各种专利、专利申请或科学论文。 

专利US-B-4652441描述了包封激素LH-RH的聚交酯微囊。这些微囊是通过制备水包油包水乳剂而制备的，所述乳剂包含含有激素的水性内层、固定激素的物质(凝胶)、油性聚交酯层和水性外层(聚乙烯醇)。活性成分的释放能在皮下注射后的2周以上的时间内发生。 

专利US-B-6153193描述了一种用于抗癌剂例如阿霉素的矢量化的基于聚(氧化乙烯)/聚(氧化丙稀)两亲胶束的组合物。 

Akiyoshi等人(J.Controlled Release，1998，54，313-320)描述了通过接合胆固醇保持疏水的茁霉多糖，且其在水中形成纳米微粒。这些能够与胰岛素可逆配位的纳米微粒形成稳定的胶状悬液。 

专利US-B-4351337描述了基于亮氨酸和谷氨酸的两性的共聚氨基酸，其能被用于可控释放活性成分的植入体或者微粒形式中。取决于聚合物分解的速度，能够在很长的一段时间内发生活性成分的释放。 

专利US-B-4888398描述了基于聚谷氨酸或者聚天冬氨酸酯和任意的聚亮氨酸的聚合物，所述聚合物带有任意置于聚氨基酸链上的烷氧羰甲基侧基。这些由侧基例如甲氧羰甲基接合的聚氨基酸可以用在含有长效释放的活性成分的生物可降解的植入物形式中。 

专利US-B-5904936描述了由聚亮氨酸/聚谷氨酸酯嵌段共聚物制得的纳米微粒，所述纳米微粒能够形成稳定的胶状悬液，并能够在不使其变性的情况下自发与生物活性蛋白结合。随后后者能在很长的时间内以受控的方式在体内释放。 

专利US-B-5449513描述了一种含有聚乙二醇嵌段和聚氨基酸嵌段的两性嵌段共聚物，比如聚(β-苄基-L-天冬氨酸酯)。这些聚乙二醇/聚苄基天冬氨酸酯聚合物形成一种能够包封疏水活性分子比如阿霉素或者消炎痛的胶束。 

专利申请WO-A-99/61512描述了被疏水基(棕榈酸被连到聚赖氨酸或者鸟氨酸上)和亲水基(聚乙二醇)官能化的聚赖氨酸和聚鸟氨酸。这些聚合物，比如接合聚乙二醇和棕榈酰链的聚赖氨酸，在胆固醇存在下，形 成能够包封阿霉素或者DNA的囊泡。这些基于聚赖氨酸的聚合物在生理介质中是阳离子。 

本申请人公司的专利US-B-6630171描述了嵌段或者任意聚(谷氨酸钠)-聚(甲基、乙基、十六烷基或十二烷基谷氨酸酯)聚合物，其适于形成稳定的胶状悬液，并能在不使其变性的情况下自发与生物活性蛋白结合。随后后者能在很长时间内以受控的方式在体内释放。这些两性的直链共聚氨基酸由疏水的烷基侧链的存在而修饰。这些烷基通过酯官能团共价接合到聚合物中。这些聚合物在生理介质中是阴离子。 

在同样的领域中，本申请人公司已经在多个专利申请中用相关概念描述了基于聚谷氨酸酯(阳离子聚合物)。