[发明专利]制备5－氟－1,3－二烷基－1H－吡唑－4－羰基氟化物的方法

说明书

本发明涉及一种新的制备5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氟化物的方法，该化合物是由相应的5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物制备杀真菌剂的重要中间体。 

现已知5-氟-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基氟化物是通过将5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基氯化物与氟化钾在一种稀释剂、优选环丁砜的存在下反应得到(参见EP-A 0 776 889)。该方法的一个缺点是时空产率低，导致该方法在工业规模的实施有困难。其次，环丁砜通过蒸馏从产物中除去也有困难。由于这些限制和缺点，因此需要一种改进的用于制备5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氟化物的方法，通过这种方法可以克服已知方法的固有缺点，尤其是反应温度高和反应时间长，此外，还可在低的反应温度和相对较短的反应时间内以良好的乃至极好的产率获得所需的氟化物。 

已知哈莱克斯反应(halex reaction)有时可通过加入相转移催化剂(PTC)而改进。迄今为止使用的相转移催化剂有烷基季铵盐、烷基鏻盐、吡啶鎓、氨基鏻盐、2-azaallenium、carbophosphazenium和二磷腈盐(diphosphazenium salt)(EP-A 1 266 904)。对不同催化剂的直接比较可看出，哈莱克斯反应的成功实施没有通用的规则。每种物质都须各自进行溶剂、溶液、温度、添加剂和工艺方面的精确调节(参见J.Fluor.Chem. 125，1031-1038)。 

还已知为成功氟化，应将水从反应混合物中充分除去。为此目的，在制备过程中采用在甲苯或氯苯存在下的共沸干燥。这在酰氯氟化情况下尤其重要，以防止酰氯基团的水解。5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物的氟化在沸点大于250℃的聚乙二醇二甲醚(PEG)中进行非常有利，因为产物可从反应混合物中直接蒸馏出来。市售的PEG通常含有不同量的水(通常为0.6至2％)。为除去水，将PEG共沸干燥，从而水的含量(Karl Fischer)降至0.1％以下。将该溶剂用于5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物的氟化(内部结果)。 

我们已发现5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物在水含量 低于0.1％的PEG中与氟化钾在140℃至190℃温度下，12小时内的氟化未成功。加入常规的PTC，例如烷基季铵盐、烷基鏻盐、吡啶鎓、氨基鏻盐、2-azaallenium、carbophosphazenium和二磷腈盐仅有微小的改善(产率为30％)。 

现已发现，下式(I)的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氟化物可通过将下式(II)的5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物在氟化钾的存在下，在选自下述(A)、(B)、(C)或(D)的相转移催化剂的存在下，在一种下式(VII)的聚醚存在下，并且在催化量的一种质子化合物的存在下转化而获得， 

其中R¹和R²各自独立地为C₁-C₃-烷基， 

其中R¹和R²各自如上定义， 

(A)一种式(III)季鏻盐化合物， 

其中 

R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为C₁-C₂₂-烷基、各自任选被取代的芳基或(C₁-C₄-烷基)芳基，其中芳基定义为苯基或萘基，并且所述取代基为卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、硝基或氰基， 

X^-为阴离子， 

或者 

(B)一种式(IV)氨基鏻盐 

其中