[发明专利]高水溶性药物的缓释药物组合物

说明书

相关申请案的交叉参考

本申请根据35USC 119(e)要求于2005年7月7日提交的美国临时专利申请60/697,912的利益；其中该临时申请以其全文引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及提供高水溶性药用活性剂，包括归类为高水溶性，具有短代谢半衰期且在高日剂量下在治疗上有效的那些药用活性剂的缓释(SR)，延释(ER)或控释的组合物。

背景技术

为高溶解性，短半衰期和高剂量的药物提供缓释口服剂型是困难的。高水溶性药物可以很容易地溶解在水或胃肠环境中，并且倾向于从其剂型中突释，并因此吸收迅速，从而导致血药浓度急剧增加。与溶解性较差的药物相比，其常常难以将高水溶性药物隔离在剂型(例如，片剂)中，和延缓药物释放，特别是当药物剂量高时。

如果高水溶性药物的半衰期也短(即，在体内迅速代谢，从而失去其活性)，则该药物仅能在血液中保留较短的时间，从而导致作用持续时间短。对于这样的药物，为保持血液中稳定的在其有效浓度水平上的药物浓度，有必要采取一日多次给药的方案(每天3，4或更多次)。一日多次给药是不方便的，并且显著降低了患者的顺应性。因此，允许降低给药频率，例如，一天一次的缓释剂型是非常理想的。

如果高水溶性且短半衰期的药物还是高剂量药物(例如，要求日剂量超过500mg的药物)，则开发缓释口服剂型变得更具挑战性。对于短半衰期药物，为了提供一天给药一次的片剂，不仅需要在剂量单位中加入大量药物，以提供所述日剂量，而且还要求该剂量单位的尺寸要小，以使人或非人对象容易吞咽。对更小尺寸的需要将使控制药物释放所需要的其它成分在剂量单位中留下不多的空间。具有高水溶性药物的剂量单位的尺寸变得更关键，因为根据传统SR方法，提供缓释特性通常需要甚至更大量的非活性成分(例如，大于总重量的50％)。

通常地，总重量约1-1.5g的片剂被认为是正常成人患者可以容易地吞咽而无不适感的最大片剂，相同的限度适用于兽患者，例如狗。因此，对于SR组合物，重要的是不仅药物含量高(例如，大于总重量的50％)，而且还要有合理的尺寸。

总之，高溶解性，短半衰期和高剂量的组合特征对为许多高溶解性，短半衰期和高剂量类药物开发易于吞咽，并且一天一次或一天两次给药的剂型形成了巨大的挑战。

片剂是目前为止最常见的口服给药剂型。通常，缓释片以多种方法制备，包括基质片，包衣片及其组合。在基质片中，药物通常与胶凝材料混合，所述胶凝材料在与水接触时可以形成在经历缓慢溶蚀的同时减慢药物的扩散的厚凝胶层。扩散和溶蚀都促成药物释放。包衣层可以提供限制溶蚀和药物从其片芯中释放的屏障。

基质片可能是最重要的缓释形式，其中所述缓释组分通常选自水凝胶聚合物，例如纤维素聚合物或其它合成水溶性聚合物，如聚环氧乙烷(polyox)或甲基丙烯酸酯聚合物(卡波姆)。非离子纤维素醚，和更多的是羟丙甲基纤维素(HPMC，hypromellose)已经被广泛应用于口服SR系统的应用领域。

基质片在兽用方面特别有益，因为患者(例如，狗，猫，马等)很可能咀嚼该片剂。因此，优选的片剂形式必须能经受一定程度的粉碎而不失去其缓释特性。与包衣缓释片(即，缓释仅由或主要通过包衣层控制)相比，基质片更有优势，因为包衣缓释片的主要屏障SR包衣层可以容易地因为动物的咀嚼而被破坏，因此大量的药物内容物有突释的风险，在更严重的情况下，这可能有毒。

发明内容

本发明提供了用于控释药用活性剂的药物组合物和制备及使用这类药物组合物的方法。所述药物组合物可具有一种或多种如下特征：(1)提供持久血浆水平的药用活性剂，包括高水溶性，短半衰期和/或高剂量的药用活性剂；(2)能承受高药物负荷(例如，包含药物的量为所述药物组合物总重量的约50％或大于50％)；(3)适合人用和兽用；和(4)可以是一天一次或一天两次给药的剂型。

一方面，本发明提供药物组合物，其包括(i)具有高水溶性，高日剂量和短半衰期的药用活性剂，和(ii)包括亲水聚合物的基质，其中所述药用活性剂被微粉化并分散在所述基质中。

在某些实施方案中，所述药用活性剂占所述药物组合物总重量的约15％，20％，30％，40％，50％或60％或大于15％，20％，30％，40％，50％或60％。

在某些实施方案中，所述药用活性剂具有至少约10mg/ml，例如至少约100mg/ml或约200mg/ml的水溶解度。