[发明专利]制备具有哌啶环的吲哚衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备对5HT_1A具有拮抗活性和结合活性并且可用作用于下泌尿道症状、特别是储尿症状的预防剂或治疗剂的1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的方法。

背景技术

已知5HT_1A受体是一种血清素受体，并且预期对5HT_1A具有拮抗活性和结合亲和性的化合物可作为用于抑郁、焦虑障碍、认知功能损害、排尿障碍等的预防或治疗剂。作为这类化合物已经报道了许多具有哌啶环的化合物(见专利文献1、专利文献2和专利文献3)。

[专利文献1]WO99/06384

[专利文献2]JP-A-2002-114684

[专利文献3]WO98/43956

发明内容

本发明的发明人发现了下面的通式(I)所示的化合物，其是新的对5HT_1A具有拮抗活性和结合亲和性的包含哌啶环的吲哚衍生物，

[式1]

其中

R¹和R²是彼此毗邻的取代基，并且与它们分别连接的两个碳原子一起形成：

(1)5-至7-元非芳族碳环基团，

(2)5-至7-元非芳族杂环基团，

(3)6-元芳族碳环基团，或

(4)5-或6-元芳族杂环基团，

其可以被1至4个选自以下取代基组B1的取代基所取代；

R³表示氢原子或甲基；且

R⁶表示选自以下取代基组A1的取代基，

取代基组A1：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)羟基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8环烷基，(8)C2-C6链烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺酰基，(13)C1-C6烷基，其可以被1至3个选自由卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基所取代，(14)C1-C6烷氧基，其可以被1至3个卤素原子所取代，(15)氨基，其可以被选自由C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基组成的组的取代基所取代，和(16)氨基甲酰基，其可以被一个或两个C1-C6烷基所取代；

取代基组B1：(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)羟基，(5)硝基，(6)氧代基，(7)羧基，(8)C3-C8环烷基，(9)C2-C6链烯基，(10)C2-C6炔基，(11)C1-C6烷硫基，(12)C1-C6烷氧基羰基，(13)C1-C6烷基磺酰基，(14)C1-C6烷基，其可以被卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基所取代，(15)C1-C6烷氧基，其可以被1至3个卤素原子所取代，(16)氨基，其可以被选自由C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基组成的组的取代基所取代，(17)氨基甲酰基，其可以被一个或两个C1-C6烷基所取代，(18)C1-C6烷氧基亚氨基，(19)由连接在相同碳原子上的两个C1-C3烷基形成的C5-C6环烷基，和(20)由连接在相同碳原子上的两个C1-C3烷基与氧原子和该碳原子一起形成的四氢吡喃基，

本发明的发明人已经提交了专利申请(申请号为PCT/JP2005/008632的国际专利申请和申请号为11/126209的美国专利申请)。这些化合物对5HT1A表现出拮抗活性和结合亲和性，可用作用于下泌尿道症状、特别是储尿症状的预防剂或治疗剂。

具体而言，预期上面通式(I)中所包括的并且如下面式(i)所示的化合物1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺具有优良的作用。

[式2]

因此，本发明的目的是提供制备化合物(i)的方法和用于该方法的中间体化合物。

本发明的发明人已经进行了大量研究，因此发现了制备化合物(i)的方法并且完成了本发明。

即，本发明涉及下面的主题。

(1)下面式(i)所示的1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的制备方法：

[式6]

其包括将下面式(a)所示的(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛

[式4]