[发明专利]治疗慢性呼吸道疾病的甲基黄嘌呤化合物和类固醇的组合

说明书

本发明提供协同组合(synergistic combination)的甲基黄嘌呤衍生物(如茶碱)和类固醇药物在制备治疗慢性呼吸道疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)的吸入药物中的用途。通过肺部递药的吸入途径联合给予甲基黄嘌呤和类固醇，对肺产生治疗协同的抗炎效应。

引言

茶碱是价格便宜的白色晶状粉剂，用作慢性呼吸道疾病如哮喘和COPD的口服药物。氨茶碱(或茶碱乙二胺)是茶碱与乙二胺的结合，并具有相似的特性。已知茶碱具有支气管扩张作用和轻微抗炎作用，这部分归因于其微弱的非选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的活性。至今该药物的特征在于狭窄的治疗指数，且该药物的毒性(表现为胃肠不适、震颤、心律失常及其它并发症)在临床实践中是常见的。为避免茶碱的不良反应，通常用其它用于慢性呼吸道疾病的药物如吸入的β-激动剂、吸入的抗胆碱能药和吸入的类固醇代替口服茶碱。然而，迄今为止关于吸入茶碱在治疗慢性呼吸道疾病如COPD和哮喘中的治疗效能的研究有限。

虽然茶碱已在临床使用多年，但其作用的分子机制及其作用部位尚未明确。已提出包括下列的几种分子作用机制。

茶碱是微弱的非选择性磷酸二酯酶(其在细胞内分解环核苷酸)抑制剂，从而使细胞内环AMP和GMP浓度增加。茶碱通过抑制PDE(PDE3、PDE4和PDE5)活性使气道平滑肌松弛，但需要相当高浓度才能达到最大松弛(Rabe等，Eur Respir J 1999，8：637-42)。在与治疗相关的茶碱浓度下PDE的抑制程度非常低。无证据表明茶碱对任何特定同工酶具有任何选择性，如PDE4B(在炎症细胞中介导气道内抗炎作用的主要PDE同工酶)。

茶碱增加具有广谱抗炎作用的白细胞介素-10的释放。通过抑制PDE可介导这种作用，但在对哮喘有效的剂量中尚未观察到这种作用(Oliver等，Allergy 2001，56：1087-90)。

茶碱阻止促炎症转录因子核因子-κB(NF-κB)易位入核内，因此有可能在哮喘和COPD中减少炎症基因的表达(Tomita等，ArchPharmacol 1999，359：249-55)。这些作用在高浓度时可观察到，也可通过抑制PDE介导。因此当以低口服剂量(＜10mg/L)给药时，PDE抑制可能不是茶碱的作用机制。

茶碱在治疗浓度时也是有效的腺苷受体抑制剂，拮抗A₁和A₂受体，但它拮抗A₃受体的作用较小(Pauwels&Joos，Arch IntPharmacodyn Ther1995，329：151-60)。有报道吸入茶碱单一疗法可拮抗吸入腺苷在哮喘中的支气管收缩活性(Cushley等，Am Rev RespDisease 1984，129，380-4)。此外，已显示吸入茶碱(指定为氨茶碱)在哮喘患者中发挥支气管扩张剂的作用(Kokubu H.Arerugi.1995，44(12)：1379-86)。

而且最近已显示茶碱可激活组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)。组蛋白蛋白质的乙酰化与基因功能的活化有关，相信激活炎症基因的促炎症转录因子也导致组蛋白乙酰转移酶活性增加。通过增加HDAC活性从而使组蛋白蛋白质脱乙酰基，相信茶碱可抑制炎症基因的表达(参见Barnes PJ，Am J Respir Crit Care Med，2003，167：813-818)。相信茶碱与分子途径中关键的调节激酶或磷酸酶相互作用，使HDAC活性提高，但这尚未得到阐明。

通过在COPD患者中的口服茶碱单一疗法，所用剂量的茶碱使血浆水平≤10mg/L但≥5mg/L，已证明最小但显著的对肺的抗炎作用(Culpitt等，Am.J.Respir.Crit Care Med，2002，165(10)：1371-1376，Kobayashi等，Respirology 2004，9：249-254)。

糖皮质激素药物(类固醇)已成为哮喘的治疗选择，并广泛用于治疗COPD，通常采用吸入形式。通常根据给予的类固醇的特性以固定剂量每天1次或2次给予吸入类固醇。例如，布地奈德通常以200mcg、400mcg或800mcg的剂量每天1次或2次给药。氟替卡松通常以50mcg、100mcg、250mcg或500mcg的剂量每天1次或2次给药。环索奈德通常以80mcg、160mcg或320mcg的剂量每天1次或2次给药。传递至肺的绝对剂量取决于多种因素(包括所用类固醇的特性、吸入装置特征、吸入制剂、患者特征和吸入技术)，但通常明显少于给药的总剂量。